Repaglinide (Repaglinide)

Aġent ipogliċemiku orali. Tnaqqas malajr il-glukosju fid-demm billi tistimula r-rilaxx ta 'l-insulina minn ċelloli β tal-frixa li jaħdmu. Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni huwa assoċjat mal-kapaċità li timblokka kanali li jiddependu mill-ATP fil-membrani taċ-ċelloli β billi taġixxi fuq riċetturi speċifiċi, li twassal għad-depolarizzazzjoni taċ-ċelloli u l-ftuħ ta' kanali tal-kalċju. Bħala riżultat, żieda fl-kalċju tinduċi sekrezzjoni ta 'l-insulina miċ-ċelloli β.

Wara li tieħu repaglinide, rispons insulinotropiku għall-konsum ta 'l-ikel jiġi osservat għal 30 minuta, li jwassal għal tnaqqis fil-glukosju fid-demm. Bejn l-ikel, ma hemm l-ebda żieda fil-konċentrazzjoni ta 'l-insulina. F'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2 (mhux dipendenti fuq l-insulina), meta tieħu repaglinide f'dożi ta '500 μg sa 4 mg, ġiet innotata tnaqqis dipendenti mid-doża fil-livelli ta' glukosju fid-demm.

Farmakokinetika

Wara l-inġestjoni, repaglinide jiġi assorbit malajr mill-passaġġ gastro-intestinali, filwaqt li Cmax jintlaħaq siegħa wara l-għoti, allura l-livell ta 'repaglinide fil-plażma jonqos malajr u wara 4 sigħat isir baxx ħafna. Ma kien hemm l-ebda differenza klinikament sinifikanti fil-parametri farmakokinetiċi ta 'repaglinide meta ttieħed immedjatament qabel l-ikel, 15 u 30 minuta qabel l-ikel jew fuq stonku vojt.

Il-proteina tal-plażma torbot hija iktar minn 90%.

Vd huwa 30 L (li huwa konsistenti mad-distribuzzjoni fil-fluwidu interċellulari).

Repaglinide huwa kważi kompletament bijotrasformat fil-fwied bil-formazzjoni ta 'metaboliti inattivi. Repaglinide u l-metaboliti tiegħu jitneħħew prinċipalment bil-bili, inqas minn 8% bl-awrina (bħala metaboliti), inqas minn 1% bil-ħmieġ (mhux mibdula). T1 / 2 huwa madwar siegħa.

L-iskema tad-dożaġġ hija stabbilita individwalment, u tintgħażel doża sabiex jiġu ottimizzati l-livelli tal-glukosju.

Id-doża rakkomandata tal-bidu hija ta '500 mcg. Żieda fid-doża għandha ssir mhux iktar kmieni minn wara 1-2 ġimgħat ta 'konsum kostanti, skond il-parametri tal-laboratorju tal-metaboliżmu tal-karboidrati.

Dożi massimi: wieħed - 4 mg, kuljum - 16 mg.

Wara li tuża mediċina ipogliċemika oħra, id-doża rrakkomandata ta 'bidu hija ta' 1 mg.

Aċċettat qabel kull ikla prinċipali. Il-ħin ottimali biex tieħu l-mediċina huwa 15-il minuta qabel l-ikel, iżda jista 'jittieħed 30 minuta qabel l-ikel jew immedjatament qabel l-ikel.

Interazzjoni bejn id-drogi

It-titjib tal-effett ipogliċemiku ta 'repaglinide huwa possibbli bl-użu simultanju ta' inibituri MAO, beta-blockers mhux selettivi, inibituri ACE, salicylates, NSAIDs, octreotide, sterojdi anaboliċi, etanol.

It-tnaqqis tal-effett ipogliċemiku ta 'repaglinide huwa possibbli bl-użu simultanju ta' kontraċettivi ormonali għall-għoti orali, dijuretiċi tat-thiazide, GCS, danazole, ormoni tat-tirojde, simpatomimetiċi (meta jiġu preskritti jew ikkanċellati dawn il-mediċini, huwa meħtieġ li tissorvelja bir-reqqa l-istat tal-metaboliżmu tal-karboidrati).

Bl-użu simultanju ta 'repaglinide ma' mediċini li prinċipalment jitneħħew fil-bili, għandha tiġi kkunsidrata l-possibbiltà ta 'interazzjoni potenzjali bejniethom.

B'rabta mad-dejta disponibbli dwar il-metaboliżmu ta 'repaglinide mill-isoenzima CYP3A4, għandha titqies l-interazzjoni possibbli ma' inibituri ta 'CYP3A4 (ketoconazole, intraconazole, eritromiċina, fluconazole, mibefradil), li jwassal għal żieda fil-livell ta' repaglinide fil-plażma. Indutturi ta 'CYP3A4 (inkluż rifampicin, phenytoin), jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjoni ta' repaglinide fil-plażma. Peress li l-grad ta 'induzzjoni ma ġiex stabbilit, l-użu simultanju ta' repaglinide ma 'dawn il-mediċini huwa kontraindikat.

Tqala u treddigħ

L-użu waqt it-tqala u t-treddigħ huwa kontraindikat.

Fi studji sperimentali, instab li m'hemm l-ebda effett teratoġeniku, iżda meta ntużaw f'dożi għoljin fil-firien fl-aħħar stadju tat-tqala, embrijotiċiċità u żvilupp indeboliment tar-riġlejn fil-fetu ġew osservati. Repaglinide jitneħħa fil-ħalib tas-sider.

Effetti sekondarji

Mill-ġenb tal-metaboliżmu: effett fuq il-metaboliżmu tal-karboidrati - kundizzjonijiet ipogliċemiċi (pallor, għaraq miżjuda, palpitazzjonijiet, disturbi fl-irqad, rogħda), ċaqliq fil-livelli tal-glukosju fid-demm jista 'jikkawża akutezza viżwali temporanja, speċjalment fil-bidu tal-kura (innotat f'numru żgħir ta' pazjenti u mhux irtirar meħtieġ tal-mediċina).

Mis-sistema diġestiva: uġigħ addominali, dijarea, nawżea, rimettar, stitikezza, f'xi każijiet - attività miżjuda ta 'enzimi tal-fwied.

Reazzjonijiet allerġiċi: ħakk, eritema, urtikarja.

Dijabete mellitus tat-tip 2 (mhux dipendenti fuq l-insulina).

Kontra-indikazzjonijiet

Dijabete mellitus tat-tip 1 (dipendenti mill-insulina), ketoacidożi dijabetika (inkluża l-koma), indeboliment renali sever, indeboliment qawwi tal-fwied, trattament fl-istess ħin ma ’mediċini li jinibixxu jew jinduċu CYP3A4, tqala (inkluż ippjanata) , treddigħ, sensittività eċċessiva għal repaglinide.

Istruzzjonijiet speċjali

Bil-mard tal-fwied jew tal-kliewi, kirurġija estensiva, marda jew infezzjoni reċenti, tnaqqis fl-effikaċja ta 'repaglinide huwa possibbli.

Uża b'kawtela f'pazjenti b'mard tal-kliewi.

F'pazjenti mdgħajfa jew f'pazjenti b'nutrizzjoni mnaqqsa, repaglinide għandu jittieħed fid-dożi minimi inizjali u ta 'manteniment. Biex jiġu evitati reazzjonijiet ipogliċemiċi f'din il-kategorija ta 'pazjenti, id-doża għandha tkun magħżula b'kawtela.

Il-kundizzjonijiet ipogliċemiċi li jirriżultaw huma ġeneralment reazzjonijiet moderati u huma faċilment imwaqqfa mill-konsum tal-karboidrati. F’kundizzjonijiet severi, jista ’jkun meħtieġ li / fl-introduzzjoni tal-glukosju. Il-probabbiltà li tiżviluppa reazzjonijiet bħal dawn tiddependi fuq id-doża, il-karatteristiċi nutrittivi, l-intensità tal-attività fiżika, l-istress.

Jekk jogħġbok innota li l-beta-blockers jistgħu jaħbu s-sintomi ta 'l-ipogliċemija.

Waqt it-trattament, il-pazjenti għandhom joqogħdu lura milli jixorbu l-alkoħol, bħal etanol jista 'jsaħħaħ u jtawwal l-effett ipogliċemiku ta' repaglinide.

Influwenza fuq il-kapaċità li ssuq vetturi u mekkaniżmi ta 'kontroll

Fl-isfond tal-użu ta 'repaglinide, għandha tiġi vvalutata l-fattibilità tas-sewqan ta' karozza jew l-involviment f'attivitajiet oħra potenzjalment perikolużi.

Farmakoloġija

Jimblukka l-kanali tal-potassju li jiddependu mill-ATP fil-membrani taċ-ċelloli beta funzjonalment attivi tal-apparat tal-gżejjer tal-frixa, jikkawża d-depolarizzazzjoni tagħhom u l-ftuħ tal-kanali tal-kalċju, u jikkaġuna żieda fl-insulina. Ir-rispons insulinotropiku jiżviluppa fi żmien 30 minuta wara l-applikazzjoni u huwa akkumpanjat minn tnaqqis fil-glukożju fid-demm matul ikla (il-konċentrazzjoni ta 'l-insulina bejn l-ikel ma tiżdiedx).

Fl-esperimenti in vivo u l-annimali ma żvelawx effetti mutaġeniċi, teratoġeniċi, karċinoġeniċi u effetti fuq il-fertilità.

Interazzjoni

Beta-blockers, inibituri tal-ACE, kloramfenikoli, antikoagulanti indiretti (derivattivi tal-kumarin), NSAIDs, probenecid, saliċilati, inibituri MAO, sulfonamidi, alkoħol, sterojdi anaboliċi - isaħħu l-effett. Imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, kortikosterojdi, dijuretiċi (speċjalment dawk tat-thiazide), isoniazid, aċidu nikotiniku f'dożi għoljin, estroġeni, inklużi bħala parti mill-kontraċettivi orali, il-fenotjazini, il-fenitoin, is-simpatomimetiċi, l-ormoni tat-tirojde jdgħajfu l-effett.

Doża eċċessiva

Sintomi: ipogliċemija (ġuħ, tħossok għajjien u dgħajjef, uġigħ ta 'ras, irritabilità, ansjetà, ngħas, irqad bla waqfien, inkubi, bidliet fl-imġieba simili għal dawk osservati waqt intossikazzjoni alkoħolika, konċentrazzjoni ta' attenzjoni, indeboliment tal-vista, konfużjoni, pallor, dardir, palpitazzjonijiet, bugħawwieġ, għaraq kiesaħ, koma, eċċ.)

Trattament: b'ipogliċemija moderata, mingħajr sintomi newroloġiċi u telf ta 'sensi - tieħu karboidrati (soluzzjoni taz-zokkor jew glukosju) ġewwa u taġġusta d-doża jew id-dieta. F'forma severa (konvulżjonijiet, telf tas-sensi, koma) - fl-introduzzjoni ta 'soluzzjoni ta' glukosju ta '50% segwita minn infużjoni ta' soluzzjoni ta '10% biex iżżomm livell ta' glukosju fid-demm ta 'mill-inqas 5.5 mmol / L.

Prekawzjonijiet għas-sustanza Repaglinide

Uża b'attenzjoni f'pazjenti b'funzjoni indebolita tal-fwied jew tal-kliewi. Waqt it-trattament, huwa meħtieġ li regolarment tissorvelja l-livell ta 'glukożju fid-demm fuq stonku vojt u wara li tiekol, il-kurva ta' kuljum tal-konċentrazzjoni ta 'glukosju fid-demm u fl-awrina. Il-pazjent għandu jkun imwissi dwar iż-żieda fir-riskju ta 'ipogliċemija f'każ ta' ksur tar-reġim ta 'dożaġġ, dieta inadegwata, inkluża meta tkun is-sawm, waqt li tieħu l-alkoħol. Bi tensjoni fiżika u emozzjonali, aġġustament tad-doża huwa meħtieġ.

Uża b'kawtela waqt li taħdem għal sewwieqa ta 'vetturi u nies li l-professjoni tagħhom hija assoċjata ma' konċentrazzjoni akbar ta 'attenzjoni.

Forma tad-doża

Pilloli 0.5 mg, 1 mg, 2 mg

Pillola waħda fiha

sustanza attiva - repaglinide 0.5 mg, 1.0 mg, 2.0 mg,

eċċipjenti: ċelluloża mikrokristallina, lamtu tal-patata, fosfat ta 'l-idroġenu tal-kalċju, polacryline, povidone K-30, gliċerina, poloxamer 188, magnesju jew kalċju stearat, ossidu isfar tal-ħadid (E 172) għal doża ta' 1 mg, ossidu aħmar tal-ħadid (E 172) għal doża ta '2 mg .

Il-pilloli huma bojod jew kważi bojod (għal dożaġġ ta ’0.5 mg), minn isfar ċar għal isfar (għal dożaġġ ta’ 1.0 mg), minn roża ċar għal roża (għal doża ta ’2.0 mg), tond, b’wiċċ biconvex.

Propjetajiet farmakoloġiċi

Farmakokinetika

Repaglinide jiġi assorbit malajr mill-passaġġ gastro-intestinali, li huwa akkumpanjat minn żieda rapida fil-konċentrazzjoni tiegħu fil-plażma. Il-konċentrazzjoni massima ta 'repaglinide fil-plażma tinkiseb fi żmien siegħa wara l-għoti.

Ma kien hemm l-ebda differenza klinikament sinifikanti bejn il-farmakokinetika ta 'repaglinide meta ttieħdet immedjatament qabel l-ikel, 15-il minuta jew 30 minuta qabel l-ikel jew fuq stonku vojt.

Il-farmakokinetika ta 'repaglinide hija kkaratterizzata minn bijodisponibilità assoluta medja ta' 63% (il-koeffiċjent ta 'varjabbiltà (CV) huwa 11%).

Fi studji kliniċi, varjazzjoni għolja interindividwali (60%) tal-konċentrazzjoni ta 'repaglinide fil-plażma ġiet żvelata. Il-varjabbiltà intra-individwali tvarja minn baxx għal moderat (35%). Peress li t-titrazzjoni tad-doża ta 'repaglinide titwettaq skond ir-rispons kliniku tal-pazjent għat-terapija, varjabbiltà interindividwali ma taffettwax l-effikaċja tat-terapija.

Il-farmakokinetika ta 'repaglinide hija kkaratterizzata minn volum baxx ta' distribuzzjoni ta '30 l (skond id-distribuzzjoni fil-fluwidu intraċellulari), kif ukoll grad għoli ta' rbit għall-proteini tal-plażma umana (aktar minn 98%).

Wara li tintlaħaq il-konċentrazzjoni massima (Cmax), il-kontenut tal-plażma jonqos malajr. Il-half-life tal-mediċina (t½) hija ta ’madwar siegħa. Repaglinide jiġi eliminat kompletament mill-ġisem fi żmien 4-6 sigħat. Repaglinide huwa metabolizzat kompletament, l-aktar mill-isoenzima CYP2C8, iżda wkoll, għalkemm fi ftit inqas, mill-isoenzima CYP3A4, u l-ebda metaboliti li għandhom effett ipogliċemiku klinikament sinifikanti ma ġew identifikati.

Il-metaboliti ta ’Repaglinide jitneħħew l-aktar mill-imsaren, filwaqt li inqas minn 1% tal-mediċina tinstab fil-ħmieġ mhux mibdula. Porzjon żgħir (bejn wieħed u ieħor 8%) tad-doża amministrata jinstab fl-awrina, l-iktar fil-forma ta ’metaboliti.

Gruppi speċjali ta 'pazjenti

L-esponiment ta 'Repaglinide jiżdied f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-fwied u f'pazjenti anzjani b'dijabete tat-tip 2. Il-valuri AUC (SD) wara doża waħda ta '2 mg tal-mediċina (4 mg f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-fwied) kienu ta' 31.4 ng / ml x siegħa (28.3) f'voluntiera b'saħħithom, 304.9 ng / ml x siegħa (228.0 ) f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-fwied u 117.9 ng / ml x siegħa (83.8) f'pazjenti anzjani b'dijabete tat-tip 2.

Wara 5 ijiem ta 'kura b'repaglinide (2 mg x 3 darbiet kuljum), pazjenti b'insuffiċjenza renali severa (tneħħija tal-krejatinina: 20-39 ml / min) wrew żieda sinifikanti ta' 2 darbiet fil-valuri ta 'esponiment (AUC) u half-life (t1 / 2 ) meta mqabbel ma 'pazjenti b'funzjoni renali normali.

Farmakodinamiċità

Repaglide® huwa mediċina ipogliċemika orali ta ’azzjoni qasira. Tbaxxi malajr il-glukosju fid-demm billi tistimula r-rilaxx ta 'l-insulina mill-frixa. Jgħaqqad il-membrana taċ-ċellula β ma 'proteina riċettur speċifika għal din il-mediċina. Dan iwassal għall-imblukkar tal-kanali tal-potassju li jiddependu mill-ATP u d-depolarizzazzjoni tal-membrana taċ-ċellula, li, min-naħa tagħha, tikkontribwixxi għall-ftuħ tal-kanali tal-kalċju. It-teħid ta 'kalċju fiċ-ċellula stimul jistimula s-sekrezzjoni ta' l-insulina.

F'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2, reazzjoni insulinotropika tiġi osservata fi żmien 30 minuta wara l-inġestjoni tal-mediċina. Dan jipprovdi tnaqqis fil-glukosju fid-demm matul il-perjodu kollu tal-konsum tal-ikel. F'dan il-każ, il-livell ta 'repaglinide fil-plażma jonqos malajr, u 4 sigħat wara li tittieħed il-mediċina fil-plażma ta' pazjenti bid-dijabete tat-tip 2, jiġu skoperti konċentrazzjonijiet baxxi tal-mediċina.

Effiċjenza u Sikurezza Klinika

Tnaqqis fid-doża li tiddependi mid-doża fil-livelli ta 'glukosju fid-demm huwa osservat f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 bil-ħatra ta' repaglinide fid-doża tvarja minn 0.5 sa 4 mg. Studji kliniċi wrew li repaglinide għandu jittieħed qabel l-ikel (dożaġġ minn qabel).

Indikazzjonijiet għall-użu

- dijabete mellitus tat-tip 2 bl-ineffettività tat-terapija tad-dieta, telf ta 'piż u attività fiżika

- dijabete mellitus tat-tip 2 flimkien ma ’metformin f’każijiet fejn ma jkunx possibbli li jinkiseb kontroll glikemiku sodisfaċenti bl-użu ta’ monoterapija bil-metformina.

It-terapija għandha tiġi preskritta bħala għodda addizzjonali għat-terapija tad-dieta u għall-attività fiżika biex tnaqqas il-livelli tal-glukosju fid-demm.

Dożaġġ u l-għoti

Repaglinide huwa preskritt minn qabel. L-għażla tad-doża ssir fuq bażi individwali biex jiġi ottimizzat il-kontroll gliċemiku. Minbarra l-awto-monitoraġġ ta 'rutina tal-pazjent tad-demm u l-livelli ta' glukosju fl-awrina, il-monitoraġġ tal-glukosju għandu jitwettaq minn tabib biex jiddetermina d-doża effettiva minima għall-pazjent. Il-konċentrazzjoni ta 'emoglobina glukożilata hija wkoll indikatur tar-rispons tal-pazjent għat-terapija. Monitoraġġ perjodiku tal-konċentrazzjoni tal-glukosju huwa meħtieġ biex tiskopri tnaqqis inadegwat fil-konċentrazzjoni tal-glukosju fid-demm fl-ewwel ħatra tal-pazjent b'repaglinide fid-doża massima rrakkomandata (jiġifieri, il-pazjent għandu "reżistenza primarja"), kif ukoll biex tiskopri dgħjufija tar-rispons ipogliċemiku għal din il-mediċina wara terapija effettiva preċedenti (jiġifieri, il-pazjent għandu "reżistenza sekondarja").

L-għoti għal żmien qasir ta 'repaglinide jista' jkun biżżejjed matul perjodi ta 'telf temporanju tal-kontroll f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2, ġeneralment dieta kkontrollata sewwa.

Id-doża tal-mediċina hija ddeterminata mit-tabib skond il-livell ta 'glukosju fid-demm.

Għal pazjenti li qatt ma rċivew mediċini oħra ta 'l-ipogliċemija mill-ħalq, id-doża inizjali rakkomandata qabel l-ikla prinċipali hija ta' 0.5 mg. L-aġġustament tad-doża jitwettaq darba fil-ġimgħa jew darba kull ġimgħatejn (waqt li jkun iffokat fuq il-konċentrazzjoni ta 'glukosju fid-demm bħala indikatur ta' rispons għal terapija).Jekk il-pazjent jaqleb milli jieħu aġent ipogliċemiku orali ieħor għal trattament b'Repaglid®, allura d-doża inizjali rakkomandata qabel kull ikla prinċipali għandha tkun ta '1 mg.

Id-doża massima rakkomandata qabel l-ikliet prinċipali hija ta ’4 mg. Id-doża massima totali kuljum m'għandhiex taqbeż is-16 mg.

Studji kliniċi f'pazjenti li għandhom aktar minn 75 sena ma sarux.

Funzjoni indebolita tal-kliewi ma taffettwax it-tneħħija ta 'repaglinide. 8% tad-doża waħda meħuda ta 'repaglinide tiġi mneħħija mill-kliewi u t-tneħħija totali fil-plażma tal-prodott f'pazjenti b'insuffiċjenza renali titnaqqas. Minħabba l-fatt li s-sensittività għall-insulina f'pazjenti bid-dijabete tiżdied b'insuffiċjenza tal-kliewi, għandha tingħata attenzjoni fl-għażla ta 'dożi f'dawn il-pazjenti.

Studji kliniċi f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-fwied ma sarux.

Pazjenti debilitati u debilitati

F'pazjenti debilitati u debilitati, id-dożi inizjali u ta 'manteniment għandhom ikunu konservattivi. Għandha tingħata attenzjoni meta tagħżel dożi biex tkun evitata l-iżvilupp ta 'ipogliċemija.

Pazjenti li qabel irċivew drogi oħra ta 'l-ipogliċemija mill-ħalq

It-trasferiment ta 'pazjenti b'terapija ma' mediċini oħra ta 'l-ipogliċemija mill-ħalq għal terapija b'repaglinide jista' jitwettaq immedjatament. Madankollu, ir-relazzjoni eżatta bejn id-doża ta 'repaglinide u d-doża ta' mediċini ipogliċemiċi oħra ma ġietx żvelata. Id-doża massima rakkomandata għall-bidu għal pazjenti li huma trasferiti għal repaglinide hija 1 mg qabel kull ikla prinċipali.

Repaglinide jista 'jiġi preskritt flimkien ma' metformin f'każ ta 'monitoraġġ mhux xieraq tal-livelli ta' glukosju fid-demm fuq monoterapija ta 'metformin. F’dan il-każ, id-doża ta ’metformin tinżamm, u repaglinide jiżdied bħala mediċina konkomitanti. Id-doża inizjali ta 'repaglinide hija ta' 0.5 mg meħuda qabel l-ikel. L-għażla tad-doża għandha ssir skont il-livell ta 'glukosju fid-demm bħal ma jsir fil-monoterapija.

L-effikaċja u s-sikurezza tat-trattament b'repaglinide f'persuni taħt it-18-il sena ma ġewx investigati. M’hemmx data disponibbli.

Repaglide® għandu jittieħed qabel l-ikla prinċipali (inkluża minn qabel). Id-doża ġeneralment tittieħed fi żmien 15-il minuta wara ikla, madankollu, din id-darba tista 'tvarja minn 30 minuta qabel ikla (inklużi 2.3 u 4 ikliet kuljum). Il-pazjenti li jaqbżu l-ikliet (jew ma 'ikla addizzjonali) għandhom ikunu infurmati dwar id-doża li taqbeż (jew iżidu) relattiva għal din l-ikla.