L-effikaċja ta 'pioglitazone fil-kura ta' pazjenti b'dijabete tat-tip 2

TAGĦLIJIET: KEJB: dijabete, ipergliċemija, gżejjer ta 'Langerhans, epatotossiċità, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Il-mekkaniżmu ewlieni tal-patoġenesi tad-dijabete tat-tip 2 huwa r-reżistenza għall-insulina (IR), li twassal mhux biss għal ipergliċemija, iżda wkoll tipprovoka fatturi ta 'riskju għall-iżvilupp ta' mard kardjovaskulari bħal ipertensjoni arterjali u dislipidemija. F’dan ir-rigward, il-ħolqien u l-użu fit-trattament ta ’pazjenti b’mediċini li jaffettwaw direttament IR huma direzzjoni promettenti fit-trattament ta’ din il-marda serja.

Mill-1996, fit-trattament ta 'pazjenti b'dijabete tat-tip 2, ġiet użata klassi ġdida ta' mediċini, magħquda mill-mekkaniżmu ta 'l-azzjoni tagħhom fi grupp ta' thiazolidinediones (TZD) jew sensitizzaturi ta 'l-insulina (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone), li l-azzjoni ewlenija tagħhom hija mmirata biex tiżdied is-sensittività tessuti għall-insulina. Minkejja l-bosta pubblikazzjonijiet tas-snin 80-90 tas-seklu li għadda ddedikati għall-istudju prekliniku tas-sigurtà u l-effikaċja ta ’dawn il-komposti, tliet mediċini biss minn dan il-grupp ġew introdotti sussegwentement fil-prattika klinika - troglitazone, rosiglitazone u pioglitazone. Sfortunatament, troglitazone sussegwentement ġie pprojbit għall-użu minħabba l-epatotossiċità manifestata waqt użu fit-tul.

Bħalissa, żewġ mediċini huma użati mill-grupp TZD: pioglitazone u rosiglitazone.

Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' thiazolidinediones

L-effett terapewtiku ewlieni ta 'TZD fid-dijabete tat-tip 2 huwa li tnaqqas ir-reżistenza għall-insulina billi żżid is-sensittività ta' tessuti periferali għall-insulina.

Ir-reżistenza għall-insulina (IR) tidher ħafna qabel il-manifestazzjoni klinika tad-dijabete tat-tip 2. Is-sensittività mnaqqsa taċ-ċelloli tax-xaħam għall-effett antilipolitiku ta 'l-insulina twassal għal żieda kronika fil-kontenut ta' aċidi grassi ħielsa (FFA) fil-plażma tad-demm. L-FFAs, min-naħa tagħhom, iżidu r-reżistenza għall-insulina fil-livell tal-fwied u tat-tessut tal-muskolu, u dan iwassal għal żieda fil-glukoneġenesi u tnaqqis fl-assorbiment tal-glukożju minn dawn it-tessuti. Taħt dawn il-kundizzjonijiet, iċ-ċelloli tax-xaħam jipproduċu eċċess ta 'ċitokini (fattur ta' nekrożi tat-tumur a - TNF-a), interleukina (IL-6 u reżina), li jkabbru r-reżistenza għall-insulina eżistenti u jistimulaw l-ateroġenesi. Tnaqqas il-produzzjoni minn ċelloli tax-xaħam ta 'ċitokina oħra - adiponectin, li żżid is-sensittività ta' tessuti għall-insulina.

Thiazolidinediones huma agonisti ta 'affinità għolja ta' riċetturi nukleari attivati mill-proliferatur peroxisome - PPARg (riċettur attivat minn proliferaturi peroxisome), li jappartjenu għall-familja ta 'fatturi ta' traskrizzjoni li jikkontrollaw l-espressjoni ta 'ġeni li jirregolaw il-metaboliżmu tal-karboidrati u tal-lipidi fit-tessut tal-muskolu. Diversi isoformi PPAR huma magħrufa: PPARa, PPARg (subtipi 1, 2) u PPARb / PPARd. PPARa, PPARg u PPARd, li għandhom rwol importanti fir-regolamentazzjoni tal-adipogeneżi u tal-IR. Il-ġene PPARγ f'numru ta 'mammiferi, inkluż bnedmin, jinsab fit-3 kromożomi (locus 3p25). Ir-riċettur PPARg huwa espress b'mod predominanti f'ċelloli tax-xaħam u monokiti, inqas fil-muskolu skeletrali, fil-fwied u fil-kliewi. L-iktar rwol sinifikanti ta 'PPARg huwa d-divrenzjar taċ-ċelloli tat-tessut xaħmi. L-agonisti tal-PPARg (TZD) jipprovdu l-formazzjoni ta 'adipokiti żgħar li huma aktar sensittivi għall-insulina, li jassorbu b'mod attiv l-FFA u jirregolaw id-deposizzjoni predominanti ta' xaħam fit-tessut xaħmi subkutanju u mhux vixxerali (3). Barra minn hekk, l-attivazzjoni ta 'PPARg twassal għal żieda fl-espressjoni u t-traslokazzjoni ta' trasportaturi tal-glukosju (GLUT-1 u GLUT-4) lejn il-membrana taċ-ċellula, li tippermetti li l-glukożju jiġi ttrasportat lejn il-fwied u l-muskoli u b'hekk tnaqqas il-glikemija. Taħt l-influwenza ta 'agonisti PPARg, il-produzzjoni ta' TNF-a tonqos u l-espressjoni ta 'adiponectin tiżdied, li żżid ukoll is-sensittività ta' tessuti periferali għall-insulina (4).

Għalhekk, thiazolidinediones primarjament itejbu s-sensittività tat-tessut għall-insulina, li hija manifestata minn tnaqqis fil-glukoneġenesi fil-fwied, inibizzjoni ta 'lipolisi fit-tessut xaħmi, tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta' FFA fid-demm, u titjib fl-użu tal-glukosju fil-muskoli (Figura 1).

Thiazoldinediones ma jistimulawx direttament is-sekrezzjoni ta 'l-insulina. Madankollu, tnaqqis fil-glukosju fid-demm u l-FFA fid-demm waqt li qed tieħu TZD inaqqas l-effetti tal-glukożju u lipotossiċi fuq ċelloli b u tessuti periferali u, maż-żmien, iwassal għal sekrezzjoni mtejba ta 'l-insulina miċ-ċelloli b (5). Studji minn Miyazaki Y. (2002) u Wallace T.M. (2004), l-effett pożittiv dirett ta 'TZD fuq l-attività funzjonali taċ-ċelloli b fil-forma ta' tnaqqis fl-apoptożi u żieda fil-proliferazzjoni tagħhom ġie ppruvat (6, 7). Fi studju minn Diani A.R. (2004) intwera li l-għoti ta 'pioglitazone lil annimali tal-laboratorju bid-dijabete tat-tip 2 ikkontribwixxa għall-preservazzjoni ta' l-istruttura ta 'l-gżejjer ta' Langerhans (8).

It-tnaqqis fir-reżistenza għall-insulina taħt l-influwenza ta 'pioglitazone kien ikkonfermat b'mod konvinċenti fi studju kliniku billi evalwa l-mudell ta' omejostasi NOMA (9). Kawamori R. (1998) wera titjib fl-assorbiment tal-glukosju fit-tessuti periferali kontra doża ta ’pioglitazone ta’ tnax-il ġimgħa f’doża ta ’30 mg / jum. meta mqabbel ma ’plaċebo (1.0 mg / kg × min. 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Studju minn Benett S.M. et al. (2004), wera li meta TZD (rosiglitazone) intuża għal 12-il ġimgħa f'individwi bi tolleranza tal-glukos indebolita, l-indiċi tas-sensittività għall-insulina żdied b'24,3%, filwaqt li fl-isfond tal-plaċebo, naqas bi 18, 3% (11). Fi studju kkontrollat bil-plaċebo ta 'TRIPOD, ġie studjat l-effett ta' troglitazone fuq ir-riskju ta 'dijabete tat-tip 2 f'nisa Amerikani Latiniċi bi storja ta' dijabete ta 'tqala (12). Ir-riżultati tax-xogħol ikkonfermaw il-fatt li fil-futur ir-riskju relattiv ta 'żvilupp ta' dijabete tat-tip 2 f'din il-kategorija ta 'pazjenti huwa mnaqqas b'55%. Ta 'min jinnota li l-inċidenza ta' dijabete tat-tip 2 kull sena kontra troglitazone kienet ta '5.4% meta mqabbla ma' 12.1% kontra plaċebo. Fi studju miftuħ PIPOD, li kien kontinwazzjoni tal-istudju TRIPOD, pioglitazone kien assoċjat ukoll ma 'riskju mnaqqas li tiżviluppa dijabete tat-tip 2 (il-frekwenza ta' każijiet dijanjostikati ġodda ta 'dijabete tat-tip 2 kienet ta' 4.6% fis-sena) (13).

Effett li jbaxxi z-zokkor fil-pioglitazone

Numru ta 'studji dwar l-użu kliniku ta' pioglitazone wrew l-effikaċja tagħha fil-kura ta 'pazjenti b'dijabete tat-tip 2.

Ir-riżultati ta 'studji kkontrollati bil-plaċebo b'diversi ċentri wrew li pioglitazone inaqqas b'mod effettiv il-glikemija kemm fil-monoterapija kif ukoll flimkien ma' mediċini oħra ta 'ipogliċemija mill-ħalq, partikolarment ma' derivati ta 'metformin u sulfonylurea użati ħafna fit-trattament ta' pazjenti b'dijabete tat-tip 2 (14, 15, 16, 17).

Minn Frar 2008, TZD ieħor, rosiglitazone, ma ġiex irrakkomandat biex jintuża flimkien mal-insulina minħabba r-riskju possibbli ta 'insuffiċjenza tal-qalb konġestiva. F'dan ir-rigward, il-pożizzjoni attwali tad-dijabetoloġi ewlenin fl-Istati Uniti u fl-Ewropa, riflessa fid- "Dikjarazzjoni ta 'kunsens tal-Assoċjazzjoni Amerikana tad-Dijabete u l-Assoċjazzjoni Ewropea għall-Istudju tad-Dijabete" għas-sena kurrenti, hija kemmxejn mhux mistennija, minħabba li jippermetti l-użu kkombinat ta 'l-insulina u l-pioglitazone. Ovvjament, tali dikjarazzjoni hija bbażata fuq dejta minn studji kliniċi serji. Allura, studju double blind, randomised, ikkontrollat bil-plaċebo li sar minn Matoo V. fl-2005 bi 289 pazjent bid-dijabete tat-tip 2 wera li ż-żieda ta 'pioglitazone mat-terapija bl-insulina twassal għal tnaqqis sinifikanti fl-emoglobina glikata (HbA1c) u glikemija waqt is-sawm (18) . Madankollu, huwa allarmanti li, fl-isfond tat-terapija kombinata f'pazjenti, episodji ta 'ipogliċemija kienu osservati b'mod sinifikanti aktar spiss. Barra minn hekk, iż-żieda fil-piż tal-ġisem fl-isfond ta 'monoterapija ta' l-insulina kienet inqas minn meta kkombinata ma 'pioglitazone (0.2 kg vs 4.05 kg). Fl-istess ħin, il-kombinazzjoni ta 'pioglitazone ma' l-insulina kienet akkumpanjata minn dinamika pożittiva fl-ispettru tal-lipidi fid-demm u livelli ta 'markaturi ta' riskju kardjovaskulari (PAI-1, CRP). It-tul qasir ta 'dan l-istudju (6 xhur) ma ppermettiex analiżi tar-riżultati kardjovaskulari. Minħabba ċertu riskju li tiżviluppa insuffiċjenza tal-qalb konġestiva b'taħlita ta 'rosiglitazone ma' l-insulina, fil-prattika tagħna ma nirriskjawx li ngħaqqdu dan ta 'l-aħħar ma' pioglitazone sakemm tinkiseb informazzjoni affidabbli dwar is-sigurtà sħiħa ta 'tali trattament.

L-effett ta 'pioglitazone fuq fatturi ta' riskju għal mard kardjovaskulari

Minbarra l-effett ipogliċemiku, TZD jista 'jkollu effett pożittiv fuq numru ta' fatturi ta 'riskju għall-iżvilupp ta' mard kardjovaskulari. Ta 'importanza partikolari huwa l-effett tal-mediċini fuq l-ispettru tal-lipidi fid-demm. F’għadd ta ’studji li saru f’dawn l-aħħar snin, pioglitazone intwera li għandu effett ta’ benefiċċju fuq il-livelli tal-lipidi. Għalhekk, riċerka mmexxija minn Goldberg R.B. (2005) u Dogrell S.A. (2008) wera li pioglitazone jbaxxi t-trigliċeridi (19, 20). Barra minn hekk, pioglitazone iżid il-livell ta 'frazzjoni anti-ateroġenika ta' kolesterol ta 'lipoproteina ta' densità għolja (HDL). Din id-dejta hija konsistenti mar-riżultati tal-istudju Proattiv (PROVETTIVA pioglitAzone Clinical Trial In Avvenimenti makro-vaskulari), li fih 5238 pazjent bid-dijabete tat-tip 2 u storja ta ’kumplikazzjonijiet makrovaskulari pparteċipaw fi 3 snin. Il-kombinazzjoni ta 'pioglitazone ma' dieta u aġenti ipogliċemiċi orali matul 3 snin ta 'osservazzjoni wasslet għal żieda ta' 9% fil-livelli ta 'HDL u tnaqqis ta' 13% fit-trigliċeridi meta mqabbel ma 'dak inizjali. Il-mortalità ġenerali, ir-riskju li jiżviluppa infart mijokardijaku mhux fatali u aċċident ċerebrovaskulari akut bl-użu ta 'pioglitazone naqas b'mod sinifikanti. Il-probabbiltà ġenerali ta 'dawn l-avvenimenti f'individwi li jirċievu pioglitazone naqset b'16%.

Ir-riżultati tal-istudju CHICAGO (2006) u x-xogħol imwettaq minn Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), wera li bl-għoti ta 'pioglitazone, il-ħxuna tal-ħajt vaskulari tonqos u, għalhekk, l-iżvilupp ta' aterosklerożi jonqos. Studju sperimentali ta 'Nesto R. (2004) jindika titjib fil-proċessi ta' tibdil mill-ġdid tal-ventrikolu tax-xellug u rkupru wara iskemija u riperfusjoni bl-użu ta 'TZD (22). Sfortunatament, l-effett ta 'dawn il-bidliet morfoloġiċi pożittivi fuq ir-riżultati kardjovaskulari fit-tul ma ġiex studjat, li bla dubju jnaqqas is-sinifikat kliniku tagħhom.

Effetti sekondarji possibbli ta 'pioglitazone

Fl-istudji kliniċi kollha, pioglitazone, kif ukoll TZD oħra, kienu akkumpanjati minn żieda fil-piż tal-ġisem b'0.5-3.7 kg, speċjalment fl-ewwel 6 xhur ta 'kura. Sussegwentement, il-piż tal-pazjenti stabbilizzat.

M’għandniex xi ngħidu, żieda fil-piż hija effett sekondarju mhux mixtieq ħafna ta ’kwalunkwe mediċina fit-trattament ta’ pazjenti bid-dijabete tat-tip 2, minħabba li il-maġġoranza l-kbira tal-pazjenti huma obeżi jew għandhom piż żejjed. Madankollu, huwa importanti li jiġi enfasizzat li l-konsum ta 'pioglitazone huwa akkumpanjat, prinċipalment, minn żieda fil-volum ta' xaħam taħt il-ġilda, filwaqt li l-ammont ta 'xaħam viscerali f'pazjenti li jirċievu TZD jonqos. Fi kliem ieħor, minkejja ż-żieda fil-piż meta tieħu pioglitazone, ir-riskju li jiżviluppa u / jew jimxi 'l quddiem mard kardjovaskulari ma jiżdiedx (23). Huwa importanti li wieħed jinnota li l-grad ta 'żieda fil-piż tal-ġisem jikkorrelata direttament ma' terapija konkomitanti li tbaxxi z-zokkor, i.e. żieda fil-piż hija ogħla f'pazjenti li jirċievu kombinazzjoni ta 'TZD ma' insulina jew sulfonylureas, u inqas ma 'metformin.

Fl-isfond tal-kura bi pioglitazone, 3-15% tal-pazjenti jesperjenzaw żamma ta ’fluwidu, li l-kawżi tagħhom mhumiex mifhuma għal kollox. Allura, hemm punt ta 'vista li bħala riżultat ta' tnaqqis fl-eskrezzjoni tas-sodju u żieda fir-retenzjoni tal-fluwidi, tiżdied żieda fil-volum ta 'demm li jiċċirkola. Barra minn hekk, TZD jista 'jikkontribwixxi għall-vażodilazzjoni arterjali b'żieda sussegwenti fil-volum ta' fluwidu extraċellulari (22). Huwa b'dan l-effett sekondarju ta 'TZD li l-insuffiċjenza konġestiva tal-qalb hija assoċjata. Għalhekk, fi studju PROattiv fuq skala kbira, il-frekwenza ta 'każijiet dijanjostikati ġodda ta' insuffiċjenza tal-qalb konġestiva bi terapija b'poglitazone kienet sinifikament ogħla milli ma 'plaċebo (11% vs 8%, p 7% tliet xhur wara l-bidu ta' terapija ipogliċemika hija r-raġuni biex tiġi preskritta mill-inqas taħlita ta 'ipogliċemija. terapija.

L-effikaċja ta 'pioglitazone, kif ukoll ta' TZD oħra, hija stmata mil-livell ta 'HbA1c. L-adegwatezza tad-doża u l-effikaċja ta 'mediċini oħra li jbaxxu z-zokkor li jaġixxu biex jrażżnu l-glukoneġenesi jew biex jistimulaw is-sekrezzjoni ta' l-insulina miċ-ċelloli b tagħna stess jistgħu jiġu determinati b'mod ċar mid-dinamika pożittiva minn glikemija bażali jew postprandjali. It-TZD, li jnaqqas gradwalment ir-reżistenza għall-insulina, m'għandux effett ipogliċemiku daqshekk malajr, li huwa faċli li jiġi evalwat bl-awtokontroll fid-dar. F'dan ir-rigward, il-pazjenti li jirċievu pioglitazone jeħtieġu b'mod speċjali jikkontrollaw HbA1c mill-inqas darba kull tliet xhur. Fin-nuqqas ta ’kisba tal-valuri gleċjati fil-mira (HbA1c