Bijosintesi tal-Kolesterol u l-bijokimika tagħha - Id-Dijabete
Mingħajr dubju, il-kolesterol huwa l-aħjar lipidu magħruf għall-pubbliku ġenerali; huwa notorju minħabba l-korrelazzjoni għolja bejn il-kolesterol fid-demm għoli u l-frekwenza ta 'mard kardjovaskulari uman. Ingħatat inqas attenzjoni għar-rwol kruċjali tal-kolesterol bħala komponent tal-membrani taċ-ċelloli u bħala prekursur għall-ormoni sterojdi u l-aċidi tal-bili. Il-kolesterol huwa meħtieġ għal ħafna annimali, inkluż il-bnedmin, iżda l-preżenza tiegħu fl-ikel tal-mammiferi mhix obbligatorja - iċ-ċelloli tal-ġisem infushom jistgħu jissintetizzawha minn prekursuri sempliċi.
L-istruttura ta 'dan il-kompost ta' 27 karbonju tissuġġerixxi triq kumplessa għall-bijosintesi tagħha, iżda l-atomi tal-karbonju kollha tagħha huma pprovduti minn prekursur wieħed - l-aċetat. Blokki ta 'isoprene - l-iktar intermedji importanti mill-aċetat għall-kolesterol, huma l-prekursuri ta 'ħafna lipidi naturali, u l-mekkaniżmi li bihom il-blokki ta' isoprene jiġu polimerizzati huma simili fil-passaġġi metaboliċi kollha.
Nibdew billi nikkunsidraw l-istadji ewlenin fil-mogħdija tal-bijosintesi tal-kolesterol mill-aċetat, imbagħad niddiskutu t-trasport tal-kolesterol mill-fluss tad-demm, l-assorbiment tiegħu miċ-ċelloli, ir-regolazzjoni normali tas-sinteżi tal-kolesterol u r-regolazzjoni f'każijiet ta 'assorbiment indebolita jew trasport. Imbagħad inħarsu lejn sustanzi oħra li ġejjin mill-kolesterol, bħal aċidi tal-bili u ormoni sterojdi. Fl-aħħarnett, id-deskrizzjoni tal-mogħdijiet bijosintetiċi għall-formazzjoni ta 'ħafna komposti - derivattivi ta' blokki ta 'isoprene, li fihom hemm stadji bikrija komuni bis-sinteżi tal-kolesterol, turi l-versatilità straordinarja tal-kondensazzjoni ta' isoprenoid fil-bijosintesi.
Il-kolesterol huwa prodott minn aċetil-CoA f'erba 'stadji
Il-kolesterol, bħall-aċidi grassi b'katina twila, huwa magħmul minn aċetil-CoA, iżda l-mudell ta 'l-immuntar huwa kompletament differenti. Fl-ewwel esperimenti, l-aċetat ittikkettat b'14 C jew fl-atomu tal-karbonil metil jew karbossil ġie miżjud ma 'l-għalf ta' l-annimali. Fuq il-bażi tad-distribuzzjoni tat-tikketta fil-kolesterol iżolata minn żewġ gruppi ta 'annimali (Fig. 21-32), ġew deskritti l-istadji enżimatiċi tal-bijosintesi tal-kolesterol.
Fig. 21-32. Sors ta 'atomi tal-karbonju tal-kolesterol. Identifikat waqt esperimenti bl-użu ta 'aċetat radjuattiv ittikkettat bil-karbonju tal-metil (iswed) jew karbossil karbonil (aħmar). Fl-istruttura kkondensata, iċ-ċrieki huma indikati bl-ittri A sa D.
Is-sinteżi sseħħ f'erba 'stadji, kif muri fil-Fig. 21-33: (1) il-kondensazzjoni ta 'tliet residwi ta' l-aċetat bil-formazzjoni ta 'mevalonat ta' sitt karbonju, (2) il-konverżjoni ta 'mevalonate fi blokki ta' isoprene attivati, (3) il-polimerizzazzjoni ta 'sitt unitajiet ta' isoprene ta 'ħames karbonji bil-formazzjoni ta' squalene lineari ta '30 karbonju, (4) ċikliżmu ta' squalene biex tifforma erba 'ċrieki tan-nukleu sterojdi, segwita minn serje ta' bidliet (ossidazzjoni, tneħħija jew migrazzjoni ta 'gruppi tal-metil) bil-formazzjoni tal-kolesterol.
Fig. 21-33. Stampa ġeneralizzata tal-bijosintesi tal-kolesterol. Erba 'stadji ta' sinteżi huma diskussi fit-test. Blokki ta 'isoprene fi squalene huma mmarkati b'linji mormija.
Stadju (1) Sintesi ta 'mevalonat mill-aċetat. L-ewwel stadju tal-bijosintesi tal-kolesterol iwassal għall-formazzjoni ta 'prodott intermedju mevalonate (Fig. 21-34). Żewġ molekuli ta ’acetyl CoA jikkondensaw biex jagħtu acetoacetyl CoA, li jikkondensa mat-tielet molekula ta’ acetyl CoA biex jiffurmaw kompost ta ’sitt karbonji β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HM G -CoA). Dawn iż-żewġ reazzjonijiet l-ewwel huma katalizzati tiolase u NM G -CoA synthase, rispettivament. Ċitosoliku NM G-CoA synthase Din il-passaġġ metabolika hija differenti mill-isoenzima mitokondrijali, li tikkatalizza s-sinteżi ta 'NM G -CoA waqt il-formazzjoni ta' korpi ketoni (ara Fig. 17-18).
Fig. 21-34. Il-formazzjoni ta 'mevalonate minn acetyl-CoA. Is-sors ta 'mevalonat ta' C-1 u C-2 minn acetyl-CoA huwa enfasizzat fir-roża.
It-tielet reazzjoni tillimita l-veloċità tal-proċess kollu. Fiha, NM G -CoA huwa mnaqqas għal mevalonate, li għalih kull waħda miż-żewġ molekuli NА D PH tipprovdi żewġ elettroni. HMG-CoA reductase - Proteina integrali tal-membrana ta 'ER bla xkiel, isservi, kif se naraw aktar tard, bħala l-punt ewlieni tar-regolazzjoni tal-passaġġ metaboliku tal-formazzjoni tal-kolesterol.
Stadju (2). Il-konverżjoni ta 'mevalonate f'żewġ isoprene attivati. Fl-istadju li jmiss ta 'sinteżi tal-kolesterol, tliet gruppi ta' fosfat huma trasferiti minn molekuli ATP għal mevalonate (Fig. 21-35). Il-fosfat marbut mal-grupp idrossiliku fil-mevalonat C-3 fil-3-phospho-5-pyrophosphomevalonate intermedju huwa grupp li jħalli tajjeb, fil-pass li jmiss tnejn minn dawn il-fosfati u l-grupp carboxyl li jmissu jitilqu, li jiffurmaw rabta doppja fil-prodott b'ħames karbonji ∆ 3 -isopentenil pirofosfat. Dan huwa l-ewwel wieħed miż-żewġ isoprenes attivati - il-parteċipanti ewlenin fis-sinteżi tal-kolesterol. L-iżomerizzazzjoni ta 'is 3 -isopentenylpyrophosphate tagħti t-tieni isoprene attivat pirofosfat tad-dimetilallyl. Is-sintesi tal-isopentenil-pirofosfat fiċ-ċitoplasma taċ-ċelloli tal-pjanti sseħħ skont it-triq deskritta hawnhekk. Madankollu, kloroplasti tal-pjanti u ħafna batterji jużaw mogħdija indipendenti minn mevalonat. Din ir-rotta alternattiva ma tinstabx fl-annimali, u għalhekk hija attraenti meta jinħolqu antibijotiċi ġodda.
Fig. 21-35. Il-konverżjoni ta 'mevalonate fi blokki ta' isoprene attivati. Is-sitt unitajiet attivati jingħaqdu biex jiffurmaw squalene (ara l-Figura 21-36). Il-gruppi li jħallu ta '3-phospho-5-pyrophosphomevalonate huma enfasizzati fir-roża. Fil-parentesi kwadri hemm ipotetiku intermedju.
Stadju (3). Kondensazzjoni ta 'sitt unitajiet ta' isoprene attivati biex jiffurmaw squalene. Isopentenyl pyrophosphate u dimethylallyl pyrophosphate issa jgħaddu minn ras għal ras f'kondensazzjoni, li fiha grupp wieħed ta 'pirofosfat jiċċaqlaq u forma ta' katina ta 'karbonju 10 - Pirofosfat tal-ġeranil (Fig. 21-36). (Il-pirofosfat jeħel mar-ras.) Il-pirofosfat tal-geranil jgħaddi mill-kondensazzjoni ras-għal-denb li ġejja bl-isopentenil-pirofosfat, u forma ta '15-il-karbonju intermedjarja pirofosfat tal-farnesil. Finalment, iż-żewġ molekuli tal-pirofosfat tal-farnesil jikkombinaw "ras għal ras", iż-żewġ gruppi tal-fosfat jitneħħew - iffurmati squalene.
Fig. 21-36. Formazzjoni ta ’squalene. Struttura squalene li fiha 30 atomi tal-karbonju sseħħ waqt kondensazzjonijiet suċċessivi attivati minn blokki ta 'isoprene (ħames-karbonju).
L-ismijiet komuni għal dawn l-intermedji jiġu mill-ismijiet tas-sorsi li minnhom ġew l-ewwel iżolati. Il-geraniol, komponent taż-żejt tal-ward, għandu aroma tal-ġeranjum, u l-farnesol, li jinsab fil-kuluri tal-farnesa tal-akaċja, għandu l-aroma tal-ġilju. Ħafna rwejjaħ tal-pjanti naturali jappartjenu għal komposti mibnija minn blokki ta 'isoprene. Squalene, l-ewwel iżolat mill-fwied tal-klieb il-baħar (speċi Squalus), jikkonsisti minn 30 atomi tal-karbonju: 24 atomi fil-katina ewlenija u sitt atomi fil-sostitwenti tal-metall.
Stadju (4). Trasformazzjoni ta 'squalene f'erba' ċrieki ta 'nukleu sterojdi. Fil-fig. 21-37 jidher b'mod ċar li l-istruttura tal-katina squalene, u l-isteroli - ċikliċi. L-isteroli kollha għandhom erba 'ċrieki kondensati li jiffurmaw in-nukleu sterojdi, u kollha huma alkoħoli bi grupp hydroxyl fl-atomu C-3, għalhekk l-isem Ingliż sterol. Fl-azzjoni monoalġenasi squalene atomu tal-ossiġnu wieħed minn O huwa miżjud mat-tarf tal-katina squalene 2 u epossidu jkun iffurmat. Din l-enzima hija ossidasi oħra b'funzjoni mħallta (żid. 21-1), NADPH inaqqas atomu ieħor ta 'ossiġnu minn O 2 sa H2 O. Rabtiet Double tal-Prodott squalene-2,3-epoxide rranġati b'tali mod li reazzjoni notevolment konsistenti tista 'idawwar katina ta' l-epossidu squalene fi struttura ċiklika. Fiċ-ċelloli ta 'l-annimali, din iċ-ċiklarizzazzjoni twassal għall-formazzjoni ta' lanosterol li fih erba 'ċrieki karatteristiċi tan-nukleu sterojdi. Bħala riżultat, lanosterol jinbidel f'kolesterol permezz ta 'serje ta' madwar 20 reazzjoni, li tinkludi l-migrazzjoni ta 'xi gruppi tal-metall u t-tneħħija ta' oħrajn. Id-deskrizzjoni ta 'din it-triq tal-għaġeb tal-bijosintesi, waħda mill-aktar diffiċli fost dawk magħrufa, saret minn Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort u George Popiak fl-aħħar tas-snin 1950.
Fig. 21-37. L-għeluq taċ-ċirku jdawwar squalene lineari f'qalba ta 'sterojdi kondensata. L-ewwel stadju huwa katalizzat minn oxidase b'funzjoni mħallta (monooxygenase), li l-cosubstrate tiegħu huwa N AD PH. Il-prodott huwa epossidu, li fl-istadju li jmiss jiċċiklika biex jifforma qalba sterojdi. Il-prodott finali ta 'dawn ir-reazzjonijiet fiċ-ċelloli ta' l-annimali huwa l-kolesterol; f'organiżmi oħra huma ffurmati steroli kemmxejn differenti minnu.
Il-kolesterol huwa l-isterol karatteristiku taċ-ċelloli, pjanti, fungi u protisti li jipproduċu steroli oħra simili ħafna.
Huma jużaw l-istess rotta ta 'sinteżi għal squalene-2,3-epoxide, iżda mbagħad il-passaġġi jvarjaw xi ftit, u steroli oħra huma ffurmati, bħal sigmasterol f'ħafna pjanti u ergosterol fil-fungi (Fig. 21-37).
Eżempju 21-1 Spejjeż tal-Enerġija għas-Sinteżi ta ’Squalene
X'inhuma l-ispejjeż tal-enerġija (espressi bħala molekuli ATP) għas-sintesi ta 'molekula waħda ta' squalene?
Soluzzjoni. Fis-sintesi ta 'squalene minn acetyl-CoA, l-ATP jintefaq biss fl-istadju meta mevalonate jiġi kkonvertit fi prekursur attivat ta' isoprene ta 'squalene. Sitt molekuli ta 'isoprene attivati huma meħtieġa biex tinbena molekula ta' squalene, u tliet molekuli ATP huma meħtieġa biex jipproduċu kull molekula attivata. B'kollox, 18-il molekula ATP jintefqu fuq is-sintesi ta 'molekula waħda ta' squalene.
Komposti tal-kolesterol fil-ġisem
Fil-vertebrati, ammonti kbar ta 'kolesterol huma sintetizzati fil-fwied. Xi wħud mill-kolesterol sintetizzat hemmhekk huwa inkorporat fil-membrani ta 'l-epatoċiti, iżda huwa esportat prinċipalment f'waħda mit-tliet forom tiegħu: kolesterol biljari (biljari), aċidi tal-bili jew esteri tal-kolesterol. Aċidi tal-bili u l-melħ tagħhom huma derivattivi idrofiliċi tal-kolesterol, li huma sintetizzati fil-fwied u jikkontribwixxu għad-diġestjoni tal-lipidi (ara Fig. 17-1). Esteri tal-kolesterol iffurmat fil-fwied permezz ta 'azzjoni acyl-CoA-colesterol-acyltransferase (ACAT). Din l-enzima tikkatalizza t-trasferiment ta 'residwu ta' aċidu xaħmi mill-koenzima A għall-grupp idrossiliku tal-kolesterol (Fig. 21-38), li tibdel il-kolesterol f'forma aktar idrofobika. L-esteri tal-kolesterol f'partiċelli tal-lipoproteini mnixxfin jinġarru lejn tessuti oħra bl-użu tal-kolesterol jew maħżuna fil-fwied.
Fig. 21-38. Sintesi ta 'esteri tal-kolesterol. L-etererifikazzjoni tagħmel il-kolesterol f'forma idrofobika saħansitra aktar għall-ħażna u għat-trasport.
Il-kolesterol huwa meħtieġ għat-tessuti kollha ta 'organiżmu ta' l-annimali li qed jikber għas-sintesi tal-membrani, u xi organi (per eżempju, il-glandoli adrenali u l-glandoli tas-sess) jużaw il-kolesterol bħala prekursur għall-ormoni sterojdi (dan se jkun diskuss hawn taħt). Il-kolesterol huwa wkoll prekursur għall-vitamina D (ara l-Figura 10-20, v. 1).
Il-kolesterol u lipidi oħra jġorru lipoproteini fil-plażma
Il-kolesterol u l-esteri tal-kolesterol, bħal triaċilgliċeroli u fosfolipidi, huma prattikament insolubbli fl-ilma, madankollu, dawn għandhom jimxu mit-tessut li fih ġew sintetizzati għat-tessuti fejn ikunu maħżuna jew ikkunsmati. Dawn jinġarru mill-fluss tad-demm fil-forma ta ' Lipoproteini fil-plażma tad-demm - Kumplessi makromolekulari ta 'proteini trasportaturi speċifiċi (apolipoproteini) bil-fosfolipidi, il-kolesterol, l-esteri tal-kolesterol u t-triaċilgliċeroli preżenti f'dawn il-kumplessi f'diversi kombinazzjonijiet.
Apolipoproteins ("apo" tirreferi għall-proteina ħielsa mill-lipidi nnifisha) jgħaqqdu ma 'lipidi biex jiffurmaw diversi frazzjonijiet ta' partiċelli ta 'lipoproteina - kumplessi sferiċi b'lipidi idrofobiċi fiċ-ċentru u katini ta' amino aċidi idrofiliċi fuq il-wiċċ (Fig. 21-39, a). B'kombinazzjonijiet varji ta 'lipidi u proteini, partikoli ta' densitajiet differenti huma ffurmati - minn chylomicrons għal lipoproteini ta 'densità għolja. Dawn il-partiċelli jistgħu jiġu sseparati bl-ultraċentrifugazzjoni (Tabella 21-1) u osservati viżwalment bl-użu ta 'mikroskopija elettronika (Figura 21-39, b). Kull frazzjoni ta 'lipoproteini twettaq funzjoni speċifika, li hija ddeterminata mil-post tas-sinteżi, il-kompożizzjoni tal-lipidi u l-kontenut ta' apolipoprotein. Mill-inqas 10 apolipoproteini differenti nstabu fil-plażma tad-demm uman (Tabella 21-2), li jvarjaw fid-daqs, reazzjonijiet ma ’antikorpi speċifiċi, u d-distribuzzjoni karatteristika fi klassijiet differenti ta’ lipoproteini. Dawn il-komponenti tal-proteini jaġixxu bħala sustanzi ta ’sinjalazzjoni li jidderieġu lipoproteini lejn tessuti speċifiċi jew jattivaw enzimi li jaġixxu fuq lipoproteini.
Tabella 21-1. Lipoproteini fil-plażma umana
Kompożizzjoni (frazzjoni tal-massa,%)
r = 513,000). Partiċella ta ’LDL fiha qalba ta’ madwar 1,500 molekuli ta ’esteri tal-kolesterol, madwar il-qalba hemm qoxra ta’ 500 molekuli ta ’kolesterol, 800 molekuli ta’ fosfolipidi u molekula waħda ta ’apoB-100. b - erba 'klassijiet ta' lipoproteini, viżibbli b'mikroskopju elettroniku (wara l-manifestazzjoni ta 'negattiv). Fil-mixi tal-arloġġ, li jibda miċ-ċifra ta ’fuq tax-xellug: chylomicrons - b’dijametru ta’ 50 sa 200 nm, PL O NP - minn 28 sa 70 nm, HDL - minn 8 sa 11 nm, u LDL - minn 20 sa 55 nm. Il-proprjetajiet tal-lipoproteini huma mogħtija fit-tabella. 21-2.
Chilomikroni, imsemmi fis-Sec. 17, iċċaqlaq l-ikel triaċilgliċeroli mill-musrana għal tessuti oħra. Dawn huma l-akbar lipoproteini, għandhom l-inqas densità u l-ogħla kontenut relattiv ta ’triaċilgliċeroli (ara Fig. 17-2). Il-chilomikroni huma sintetizzati fl-ER taċ-ċelloli epiteljali li jiksu l-musrana ż-żgħira, imbagħad jimxu mis-sistema limfatika u jidħlu fid-demm mill-vina subclavian tax-xellug. L-apolipoproteini tal-Chylomicron fihom apoB-48 (uniku għal din il-klassi ta 'lipoproteini), apoE u apoC-II (Tabella 21-2). AroC-II jattiva l-lipoprotein lipase fil-kapillari tat-tessut xaħmi, tal-qalb, tal-muskolu skeletali u tal-glandola mammar li tredda ', filwaqt li jiżgura l-fluss ta' aċidi grassi ħielsa f'dawn it-tessuti. Għalhekk, il-chomomroni jittrasferixxu l-aċidi xaħmija tal-ikel għal tessuti, fejn ikunu kkunsmati jew maħżuna bħala karburant (Fig. 21-40). Ir-residwi tal-Chilomicron (meħlusa prinċipalment minn triaċilgliċeroli, iżda li jkun fihom il-kolesterol, apoE u apoB-48) huma trasportati mill-fluss tad-demm lejn il-fwied. Fil-fwied, ir-riċetturi jingħaqdu ma 'apoE li jinsabu fir-residwi ta' chylomicron u jimmilitaw l-assorbiment tagħhom permezz ta 'endokitosi. Fil-epatokiti, dawn ir-residwi jeħilsu l-kolesterol li fihom u jinqerdu fil-lisosomi.
Tabella 21-2. Apolipoproteini fil-plażma umana tal-lipoproteini
Funzjoni (jekk magħrufa)
Jattiva L CAT, jinteraġixxi ma 'trasportatur ABC
Inibixxi L-CAT
Jattiva L CAT, trasport / tneħħija tal-kolesterol
Jorbot mar-riċettur LDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Tibda t-tneħħija ta 'residwi ta' VLDL u chylomicron
Meta l-ikel fih aktar aċidi xaħmin milli jista 'jintuża bħalissa bħala karburant, dawn jinbidlu f' triaċilgliċeroli fil-fwied, li jiffurmaw frazzjoni b'apolipoproteini speċifiċi Lipoproteini ta 'densità baxxa ħafna (VLDL). Karboidrati eċċessivi fil-fwied jistgħu wkoll jiġu kkonvertiti għal triaċilgliċeroli u esportati bħala VLDL (Fig. 21-40, a).Minbarra t-triaċilgliċeroli, il-frazzjoni VLDL fiha ċertu ammont ta 'esteri tal-kolesterol u tal-kolesterol, kif ukoll apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III u apoE (Tabella 21-2). Dawn il-lipoproteini jinġarru wkoll mid-demm mill-fwied għall-muskolu u tessut xaħmi, fejn, wara li l-lipoprotein lipase jiġi attivat minn apo-C II, aċidi grassi ħielsa jinħelsu mit-triaċilgliċeroli tal-frazzjoni VLDL. L-adipoċiti jaqbdu l-aċidi xaħmija ħielsa, jerġgħu jibdluhom fi triaċilgliċeroli, li huma maħżuna f'dawn iċ-ċelloli fil-forma ta 'inklużjonijiet tal-lipidi (qtar), mijokiti, għall-kuntrarju, jossidaw immedjatament aċidi grassi sabiex jiġġeneraw l-enerġija. Il-biċċa l-kbira tar-residwi VLDL huma eliminati miċ-ċirkolazzjoni mill-epatokiti. L-assorbiment tagħhom, simili għall-assorbiment ta 'chylomicrons, huwa medjat mir-riċetturi u jiddependi fuq il-preżenza ta' apoE fir-residwi VLDL (f'add. 21-2, ir-relazzjoni bejn apoE u l-marda ta 'Alzheimer hija deskritta).
Fig. 21-40. Lipoproteini u trasport tal-lipidi, u - lipidi huma trasportati mill-fluss tad-demm fil-forma ta 'lipoproteini, li huma kkombinati f'diversi frazzjonijiet b'funzjonijiet differenti u kompożizzjoni differenti ta' proteini u lipidi (tab. 21-1, 21-2) u jikkorrispondi għad-densità ta 'dawn il-frazzjonijiet. Lipidi tal-ikel huma miġbura f'ċilomikroni, il-biċċa l-kbira tat-triaċilgliċeroli li jinsabu fihom huma meħlusa minn lipoprotein lipase f'adipose u fit-tessut tal-muskolu fil-kapillari. Ir-residwi tal-Chomomicron (li fihom prinċipalment proteina u kolesterol) jinqabdu mill-epatokiti. Lipidi endoġeni u kolesterol mill-fwied huma kkunsinnati lil tessut xaħmi u muskolari fil-forma ta 'VLDL. Ir-rilaxx ta 'lipidi minn VLDL (flimkien mat-telf ta' xi apolipoproteini) jikkonverti gradwalment VLDLP għal LDL, li jagħti l-kolesterol għal tessuti extrahepatic jew jirritornah fil-fwied. Il-fwied jaqbad il-fdalijiet ta 'VLDL, LDL u l-fdalijiet ta' chylomicrons permezz ta 'endokitosi medjata mir-riċetturi. Il-kolesterol żejjed f'tessuti extrahepatiċi jinġarr lura lejn il-fwied fil-forma ta 'LDL. Fil-fwied, parti mill-kolesterol tinbidel fi mluħa tal-bili. b - kampjuni tal-plażma tad-demm meħuda wara l-ġuħ (xellug) u wara li tiekol ikel b'kontenut għoli ta 'xaħam (lemin). Il-kromomikroni ffurmati billi tiekol ikel xaħmi jagħtu lill-plażma xebh estern mal-ħalib.
Bit-telf ta 'triaċilgliċeroli, porzjon ta' VLDL jiġi kkonvertit għal residwi ta 'VLDL, imsejħa wkoll lipoproteini ta' densità intermedja (VLDL), aktar tneħħija ta 'triaċilgliċeroli minn VLDL tagħti Lipoproteini ta 'densità baxxa (LDL) (tab. 21-1). Il-frazzjoni LDL, li hija rikka ħafna fil-kolesterol u esteri tal-kolesterol, u fiha wkoll apoB-100, tittrasferixxi l-kolesterol għal tessuti extrahepatic li jġorru riċetturi speċifiċi li jagħrfu apoB-100 fuq il-membrana tal-plażma tagħhom. Dawn ir-riċetturi jimmedjaw l-użu tal-kolesterol u l-esteri tal-kolesterol (kif deskritt hawn taħt).
Żieda 21-2.L-alleli ApoE jiddeterminaw l-inċidenza tal-marda ta 'Alzheimer
Fil-popolazzjoni umana, hemm tliet varjanti magħrufa (tliet alleli) tal-ġene li jikkodifika l-apolipoprotein E. Mill-alleli apoE, l-allele APOEZ huwa l-iktar komuni fil-bnedmin (madwar 78%), l-alleli APOE4 u APOE2 huma 15 u 7%, rispettivament. L-allele APOE4 huwa partikolarment karatteristiku ta 'nies bil-marda ta' Alzheimer, u din ir-relazzjoni tippermetti li tbassar l-okkorrenza tal-marda bi probabbiltà għolja. Nies li wirtew APOE4 għandhom riskju għoli li jiżviluppaw il-marda ta 'Alzheimer tard. Nies omozigoti għal APOE4 huma 16-il darba aktar probabbli li jiżviluppaw il-marda, l-età medja ta 'dawk li jimirdu hija ta' madwar 70 sena. Għal persuni li jirtu żewġ kopji ta ’AROEZ, għall-kuntrarju, l-età medja tal-marda ta’ Alzheimer taqbeż id-90 sena.
Il-bażi molekulari għall-assoċjazzjoni bejn apoE4 u l-marda ta 'Alzheimer għadha mhix magħrufa. Barra minn hekk, għadu mhux ċar kif apoE4 jista 'jaffettwa t-tkabbir tal-kurduni amiloide, li apparentement huma l-kawża ewlenija tal-marda ta' Alzheimer (ara Fig. 4-31, v. 1). Is-suppożizzjonijiet jiffokaw fuq ir-rwol possibbli ta 'apoE fl-istabbilizzazzjoni ta' l-istruttura taċ-ċitoskeletru tan-newroni. Il-proteini apoE2 u apoEZ jorbtu ma 'numru ta' proteini assoċjati ma 'mikrotubuli ta' newroni, filwaqt li apoE4 ma jorbotx. Dan jista 'jaċċellera l-mewt ta' newroni. Ikun xi jkun dan il-mekkaniżmu jista 'jkun, dawn l-osservazzjonijiet jagħtu tama għall-espansjoni tal-fehim tagħna tal-funzjonijiet bijoloġiċi ta' apolipoproteini.
Ir-raba 'tip ta' lipoproteini - lipoproteini ta 'densità għolja (HDL), din il-frazzjoni hija ffurmata fil-fwied u fl-imsaren żgħir fil-forma ta 'partiċelli żgħar li fihom ħafna proteini li fihom relattivament ftit kolesterol u kompletament ħielsa minn esteri tal-kolesterol (Fig. 21-40). Il-frazzjoni HDL fiha apoA-I, apoC-I, apoC-II u apolipoproteini oħra (Tabella 21-2), kif ukoll leċitina-kolesterol-aċiltransferażi (LC AT), li jikkatalizza l-formazzjoni ta 'esteri tal-kolesterol minn leċitina (fosfatidilcholine) u kolesterol (Fig. 21-41). L CAT fuq il-wiċċ ta 'partiċelli HDL iffurmati ġodda jikkonverti l-kolesterol tal-chylomicron u r-residwi tal-fosfatidilcholine u VLDL f'esteri tal-kolesterol, li jibdew jiffurmaw in-nukleu, billi jittrasformaw il-partiċelli HDL discoid ġodda ffurmati f'partiċelli HDL sferiċi maturi. Din il-lipoproteina b'ħafna kolesterol hija mibgħuta lura fil-fwied, fejn il-kolesterol huwa "skarikat", uħud minn dan il-kolesterol jinbidel fi mluħa tal-bili.
Fig. 21-41. Ir-reazzjoni katalizzata minn leċitina-kolesterol-aċiltransferażi (L CAT). Din l-enzima hija preżenti fuq il-wiċċ ta 'partiċelli HDL u hija attivata minn apoA-1 (komponent tal-frazzjoni HDL). L-esteri tal-kolesterol jakkumulaw ġewwa l-partiċelli HDL li għadhom kif ġew iffurmati u jibdluhom fi HDL maturi.
HDL jista 'jiġi assorbit fil-fwied permezz ta' endokitosi medjata mir-riċettur, iżda tal-inqas uħud mill-kolesterol HDL jitwassal lil tessuti oħra permezz ta 'mekkaniżmi oħra. Partiċelli HDL jistgħu jorbtu ma 'proteini tar-riċetturi SR-BI fuq il-membrana tal-plażma taċ-ċelloli tal-fwied u f'tessut sterojdiġeniku bħall-glandoli adrenali. Dawn ir-riċetturi ma jimmedjawx l-endokitosi, iżda trasferiment parzjali u selettiv tal-kolesterol u lipidi oħra tal-frazzjoni HDL fiċ-ċellula. Il-frazzjoni HDL "mdgħajfa" terġa 'tidħol fil-fluss tad-demm, fejn tinkludi porzjonijiet ġodda ta' lipidi minn chylomicrons u residwi ta 'VLDL. L-istess HDL jista 'wkoll jaqbad il-kolesterol maħżun fit-tessuti extrahepatic u jittrasferih mill-fwied trasport tal-kolesterol b'lura (Fig. 21-40). F’waħda mill-varjanti ta ’trasport bil-maqlub, l-interazzjoni tal-HDL li tirriżulta mar-riċetturi SR-BI f’ċelloli b’ħafna kolesterol tibda t-tixrid passiv tal-kolesterol mill-wiċċ taċ-ċellula f’partiċelli HDL, li mbagħad jittrasferixxu l-kolesterol lura għall-fwied. F'varjant ieħor ta 'trasport bil-maqlub f'ċellula rikka tal-kolesterol, wara qsim ta' HDL, apoA-I jinteraġixxi mat-trasportatur attiv, il-proteina ABC. ApoA-I (u preżumibbilment HDL) huwa assorbit mill-endokitosi, imbagħad imnaddaf mill-ġdid, mgħobbi bil-kolesterol, li jinġarr lejn il-fwied.
Proteina ABC1 hija parti minn familja kbira ta 'trasportaturi ta' ħafna mediċini, dawn it-trasportaturi huma xi kultant imsejħa trasportaturi ABC, peress li kollha fihom cassettes li jorbtu ATP (ATP - cassettes li jorbtu), huma għandhom ukoll żewġ dominji transmembrane b'sitt ħeliks transmembrane (ara kap. . 11, v. 1). Dawn il-proteini jittrasferixxu b'mod attiv ħafna joni, aċidi amminiċi, vitamini, ormoni sterojdi u mluħa tal-bili permezz tal-membrani tal-plażma. Rappreżentant ieħor ta 'din il-familja ta' trasportaturi huwa l-proteina CFTR, li, bil-fibrożi ċistika, hija mħassra (ara l-add. 11-3, v. 1).
L-esteri tal-kolesterol jidħlu fiċ-ċellula permezz ta 'endokitosi medjata mir-riċetturi
Kull partikula LDL fin-nixxiegħa tad-demm fiha apoB-100, li hija rikonoxxuta minn proteini speċifiċi tar-riċetturi tal-wiċċ -Riċetturi LDL fuq il-membrana taċ-ċelloli li għandhom bżonn jaqbdu l-kolesterol. It-twaħħil ta 'LDL mar-riċettur LDL jagħti bidu għal endokitosi, minħabba li l-LDL u r-riċettur tiegħu jimxu fiċ-ċellula ġewwa l-endosoma (Fig. 21-42). L-endosoma eventwalment tgħaqqad il-lisosoma, li fiha enżimi li idrolizzaw l-esteri tal-kolesterol, li jirrilaxxaw il-kolesterol u l-aċidi grassi fiċ-ċitosol. ApoB-100 minn LDL jinqasam ukoll biex jifforma amino aċidi li jiġu sekretati fiċ-ċitosol, iżda r-riċettur LDL jevita degradazzjoni u jirritorna fuq il-wiċċ taċ-ċellula biex jipparteċipa mill-ġdid fl-assorbiment ta 'LDL. ApoB-100 huwa preżenti wkoll fil-VLDL, iżda d-dominju li jorbot mar-riċettur tiegħu mhux kapaċi jorbot mar-riċettur LDL; il-konverżjoni ta 'VLDLP għal LDL tagħmel id-dominju li jorbot mar-riċettur f'apogP-100 aċċessibbli. Din il-mogħdija ta 'trasport tal-kolesterol fid-demm u l-endokitosi medjata mir-riċetturi tagħha fit-tessuti mmirati ġiet studjata minn Michael Brown u Joseph Goldstein.
Michael Brown u Joseph Goldstein
Fig. 21-42. Qbid tal-kolesterol permezz ta 'endokitosi medjata mir-riċetturi.
Il-kolesterol, li jidħol fiċ-ċelloli b'dan il-mod, jista 'jiġi inkorporat fil-membrani jew ri-esterifikat mill-ACAT (Fig. 21-38) għall-ħażna fiċ-ċitosol ġewwa l-qtar tal-lipidi. Meta jkun hemm biżżejjed kolesterol disponibbli fil-frazzjoni LDL tad-demm, l-akkumulazzjoni ta 'kolesterol intraċellulari żejjed hija evitata billi titnaqqas ir-rata ta' sinteżi tagħha.
Ir-riċettur LDL jeħel ukoll ma 'apoE u għandu rwol sinifikanti fl-assorbiment ta' chylomicrons u residwi VLDL mill-fwied. Madankollu, jekk ir-riċetturi ta 'LDL ma jkunux disponibbli (bħal, pereżempju, f'statura ta' ġurdien b'ġene nieqsa tar-riċettur LDL), residwi VLDL u chylomicrons għadhom assorbiti mill-fwied, għalkemm LDL ma jiġix assorbit. Dan jindika l-preżenza ta 'sistema ta' riżerva awżiljarja għal endokitosi medjata mir-riċetturi ta 'residwi ta' VLDL u chylomicron. Wieħed mir-riċetturi tar-riserva huwa l-proteina LRP (proteina marbuta mar-riċettur tal-lipoprotein), li hija relatata mar-riċetturi tal-lipoproteini, li torbot ma 'apoE u numru ta' ligands oħra.
Diversi livelli ta 'regolazzjoni tal-bijosintesi tal-kolesterol
Is-sinteżi tal-kolesterol huwa proċess kumpless u enerġetikament għali, u għalhekk huwa ċar li l-korp huwa ta 'benefiċċju li jkollu mekkaniżmu biex jirregola l-bijosintesi tal-kolesterol, li jerġa' jimla l-ammont tiegħu flimkien ma 'dak li jiġi ma' l-ikel. Fil-mammiferi, il-produzzjoni tal-kolesterol hija rregolata minn konċentrazzjoni intraċellulari
kolesterol u ormoni glukonagon u insulina. L-istadju ta 'konverżjoni ta' HMG - CoA għal mevalonate (Fig. 21-34) jillimita l-veloċità fil-passaġġ metaboliku tal-formazzjoni tal-kolesterol (il-punt ewlieni ta 'regolament). Din ir-reazzjoni hija katalizzata minn HMG - CoA reductase. Ir-regolament b'reazzjoni għal bidliet fil-livelli tal-kolesterol huwa medjat minn sistema ta 'regolazzjoni traskrizzjonali eleganti għal ġene li jikkodifika l-HMG - CoA reductase. Dan il-ġene, flimkien ma 'aktar minn 20 ġeni oħra li jikkodifikaw enzimi li huma involuti fl-assorbiment u s-sintesi tal-kolesterol u l-aċidi grassi mhux saturati, huwa kkontrollat minn familja żgħira ta' proteini msejħa proteini li jinteraġixxu ma 'l-element regolatorju sterol tal-formazzjoni tal-proteini (SREBP, sterol element regolatorju li jorbot il-proteini) . Wara s-sinteżi, dawn il-proteini huma introdotti fir-retikolu endoplasmiku. L-uniku dominju SREBP li jinħall fl-amino-terminal jaħdem bħala attivatur tat-traskrizzjoni billi juża l-mekkaniżmi deskritti f'C. 28 (v. 3). Madankollu, dan id-dominju m'għandux aċċess għan-nukleu u ma jistax jieħu sehem fl-attivazzjoni tal-ġene sakemm jibqa 'fil-molekula SREBP. Sabiex tkun attivata t-traskrizzjoni tal-ġene HMG - CoA reductase u ġeni oħra, id-dominju attiv traskrizzjonalment huwa sseparat mill-bqija ta 'SREBP permezz ta' qsim proteolitiku. Meta l-kolesterol huwa għoli, il-proteini SREBP huma inattivi, iffissati fuq ER f'kumpless bi proteina oħra msejħa SCAP (SREBP - proteina li tittieħed qsim) (Fig. 21-43). SCAP huwa li jorbot il-kolesterol u numru ta 'steroli oħra, li jaġixxu bħala senser ta' sterol. Meta l-livell ta 'sterol huwa għoli, il-kumpless SCAP - SREBP x'aktarx jinteraġixxi ma' proteina oħra, li żżomm il-kumpless kollu fl-ER. Meta l-livell ta 'steroli fiċ-ċellula jinżel, il-bidla konformazzjonali fl-SCAP twassal għal telf ta' attività ta 'ritenzjoni, u l-kumpless SCAP - SREBP jemigra ġewwa l-vesikuli lejn il-kumpless Golgi. Fil-kumpless Golgi, il-proteini SREBP huma maqsuma darbtejn minn żewġ proteasi differenti, it-tieni qsim jeħles mid-dominju amino-terminali fiċ-ċitosol. Dan id-dominju jiċċaqlaq għan-nukleu u jattiva t-traskrizzjoni tal-ġeni fil-mira. Id-dominju tal-proteina SREBP amino-terminali għandu half-life qasira u huwa degradat malajr mill-proteasomes (ara Fig. 27-48, t. 3). Meta l-livell ta 'sterol jogħla biżżejjed, ir-rilaxx proteolitiku tad-dominji tal-proteina SR EBP jerġa' jiġi mblukkat, u d-degradazzjoni tal-proteasoma ta 'dominji attivi eżistenti twassal għal għeluq rapidu tal-ġeni fil-mira.
Fig. 21-43. Attivazzjoni ta ’SR EBP. Il-proteini SREB P li jinteraġixxu ma 'element regolat bl-isterol (kulur aħdar), immedjatament wara s-sintesi, huma introdotti fl-ER, li jiffurmaw kumpless ma' S CAP (kulur aħmar). (N u C jindikaw it-truf ta 'l-amina u l-karbossil tal-proteini.) Fl-istat marbut S-CAP, il-proteini SRE BP huma inattivi. Meta l-livell ta 'sterol jonqos, il-kumpless SR EBP-S CAP jemigra lejn il-kumpless Golgi, u l-proteini SR EBP huma maqsuma b'mod sekwenzjali minn żewġ proteasi differenti. It-terminal tal-proteina SR EBP liberat tal-aċidu amminiku jemigra lejn in-nukleu, fejn jattiva t-traskrizzjoni tal-ġeni regolati bl-isterol.
Is-sinteżi tal-kolesterol hija wkoll regolata minn diversi mekkaniżmi oħra (Fig. 21-44). Il-kontroll ormonali huwa medjat bil-modifika kobalentali ta 'NM G-CoA reductase. Din l-enżima teżisti fil-forom fosforilati (inattivi) u deforfororizzati (attivi). Glucagon jistimula l-fosforilazzjoni (inattivazzjoni) ta 'l-enżima, u l-insulina tippromwovi d-defosforilazzjoni, tattiva l-enzima u tiffavorixxi s-sinteżi tal-kolesterol. Konċentrazzjonijiet intraċellulari għoljin ta 'kolesterol jattivaw ASAT, li żżid l-esterifikazzjoni tal-kolesterol għad-depożizzjoni. Fl-aħħarnett, livelli għoljin ta 'kolesterol ċellulari jinibixxu t-traskrizzjoni ta' ġene li jikkodifika riċettur LDL, tnaqqas il-produzzjoni ta 'dan ir-riċettur u, għalhekk, l-assorbiment tal-kolesterol mid-demm.
Fig. 21-44. Ir-regolamentazzjoni tal-livelli tal-kolesterol tipprovdi bilanċ bejn is-sinteżi u l-assorbiment tal-kolesterol mill-ikel. Glucagon jiffaċilita l-fosforilazzjoni (inattivazzjoni) ta 'NM G -CoA reductase, l-insulina tippromwovi d-defosforilazzjoni (attivazzjoni). X - Metaboliti tal-kolesterol mhux identifikati li jistimulaw il-proteolisi tan-NM G -CoA reductase.
Il-kolesterol mhux regolat jista 'jwassal għal mard serju fil-bnedmin. Meta l-ammont totali ta 'kolesterol sintetizzat u kolesterol miksub mill-ikel jaqbeż l-ammont meħtieġ għall-assemblaġġ tal-membrana, sintesi ta' melħ tal-bili u sterojdi, jistgħu jinġabru akkumulazzjonijiet patoloġiċi ta 'kolesterol fil-vini tad-demm (plakki aterosklerożi), li jwasslu għall-imblukkar tagħhom (aterosklerożi). Fil-pajjiżi industrijalizzati, hija insuffiċjenza tal-qalb minħabba ostruzzjoni ta 'l-arterji koronarji li hija l-kawża ewlenija tal-mortalità. L-iżvilupp ta 'aterosklerożi huwa assoċjat ma' livelli għoljin ta 'kolesterol fid-demm u speċjalment ma' kolesterol għoli tollerat mill-frazzjoni LDL; livelli għoljin ta 'HDL fid-demm, għall-kuntrarju, jaffettwaw b'mod favorevoli l-istat tal-vini.
Bil-iperkolesterolemija ereditarja (difett ġenetiku), il-livell ta 'kolesterol fid-demm huwa għoli ħafna - aterosklerożi severa tiżviluppa f'dawn in-nies diġà fit-tfulija. Minħabba riċettur LDL difettuż, isseħħ assorbiment medjat biżżejjed mir-riċettur tal-kolesterol LDL. Bħala riżultat, il-kolesterol ma jitneħħax mill-fluss tad-demm, huwa jakkumula u jikkontribwixxi għall-formazzjoni ta 'plakki aterosklerożi. Is-sintesi tal-kolesterol endoġenu tkompli, minkejja l-kolesterol żejjed fid-demm, billi l-kolesterol extraċellulari ma jistax jidħol fiċ-ċellola biex jirregola s-sinteżi intraċellulari (Fig. 21-44).Għall-kura ta 'pazjenti b'iperkolesterolemija ereditarja u mard ieħor assoċjat ma' kolesterol fis-serum elevat, jintużaw klassijiet ta 'statina. Xi wħud minnhom jinkisbu minn sorsi naturali, filwaqt li oħrajn huma sintetizzati mill-industrija farmaċewtika. L-istatini huma simili għal mevalonate (żid. 21-3) u huma inibituri kompetittivi ta 'NMS-CoA reductase.
Addendum 21-3. MEDIĊINA. L-ipoteżi tal-lipidi u l-ħolqien ta 'statins
Il-mard tal-qalb koronarju (CHD) huwa l-kawża ewlenija tal-mortalità fil-pajjiżi żviluppati. Id-djuq tal-arterji koronarji li jġorru d-demm lejn il-qalb isseħħ bħala riżultat tal-formazzjoni ta 'depożiti grassi msejħa plakki aterosklerożi; dawn il-plakki fihom kolesterol, proteini fibrulari, kalċju, emboli tal-plejtlits, u frammenti taċ-ċelloli. Fis-seklu XX. Kien hemm dibattitu attiv dwar ir-relazzjoni bejn l-ostruzzjoni arterjali (aterosklerożi) u l-kolesterol fid-demm. Dawn id-diskussjonijiet u riċerka attiva f'din id-direzzjoni wasslu għall-ħolqien ta 'mediċini effettivi li jbaxxu l-kolesterol.
Fl-1913, N.N. Anichkov, xjenzat magħruf Russu u speċjalista fil-qasam tal-patoloġija sperimentali, ippubblika xogħol li fih wera li l-fniek mgħammra b'ikel b'ħafna kolesterol jiżviluppaw ħsara fuq il-vini li jixbħu plakki aterosklerożi fil-bastimenti ta 'nies anzjani. Anichkov mexxa r-riċerka tiegħu għal bosta għexieren ta 'snin u ppubblika r-riżultati f'ġurnali magħrufa tal-Punent. Sfortunatament, id-dejta tiegħu ma saretx il-bażi għal mudell għall-iżvilupp tal-aterosklerożi fil-bniedem, peress li dak iż-żmien kienet tipprevali l-ipoteżi li din il-marda hija riżultat naturali tat-tixjiħ u ma tistax tiġi evitata. Madankollu, l-evidenza kienet qed takkumula gradwalment relazzjoni bejn il-kolesterol fis-serum u l-iżvilupp ta 'aterosklerożi (ipoteżi tal-lipidi), u fis-snin 1960. uħud mir-riċerkaturi ddikjaraw b'mod espliċitu li din il-marda tista 'tiġi kkurata b'mediċini. Madankollu, il-punt oppost kien jeżisti sal-pubblikazzjoni fl-1984 tar-riżultati ta 'studju wiesa' tar-rwol tal-kolesterol imwettaq mill-Istitut Nazzjonali tas-Saħħa ta 'l-Istati Uniti (Coronary Primary Prevention Trial). Intwera tnaqqis statistikament sinifikanti fil-frekwenza ta 'infart mijokardijaku u puplesiji bi tnaqqis fil-kolesterol fid-demm. F'dan l-istudju, il-kolesterol, raża li tiskambja l-anjoni li torbot l-aċidi tal-bili, ġiet użata biex tnaqqas il-kolesterol. Ir-riżultati stimulaw it-tfittxija għal mediċini terapewtiċi ġodda, aktar qawwija. Għandi ngħid li fid-dinja xjentifika, id-dubji dwar il-validità ta 'l-ipoteżi tal-lipidi sparixxew kompletament biss bil-miġja ta' l-istatins fl-aħħar tas-snin 1980 - bidu tas-snin disgħin.
L-ewwel statina ġiet skoperta minn Akira Endo f'Sankyo f'Tokjo. Endo ppubblika x-xogħol tiegħu fl-1976, għalkemm huwa tratta l-problema tal-metaboliżmu tal-kolesterol għal bosta snin. Fl-1971, hu ssuġġerixxa li l-inibituri tas-sinteżi tal-kolesterol jistgħu jkunu wkoll fil-produtturi tal-faqqiegħ ta 'antibijotiċi studjati dak iż-żmien. Għal diversi snin ta 'xogħol intensiv, huwa analizza aktar minn 6,000 kultura ta' diversi faqqiegħ, sakemm wasal għal riżultat pożittiv. Il-kompost li jirriżulta kien jissejjaħ compactin. Din is-sustanza naqset il-kolesterol fil-klieb u x-xadini. Dawn l-istudji ġibdu l-attenzjoni ta 'Michael Brown u Joseph Goldstein mill-Università ta' Texas Southwestern Medical School. Brown u Goldstein, flimkien ma 'Endo, bdew studju konġunt u kkonfermaw id-dejta tiegħu. Is-suċċessi ewlenin tal-ewwel provi kliniċi involvaw kumpaniji farmaċewtiċi fl-iżvilupp ta 'dawn il-mediċini ġodda. Fil-Merck, tim immexxi minn Alfred Alberts u Roy Wagelos nieda skrining ġdid tal-kulturi tal-faqqiegħ u, bħala riżultat ta ’analiżi ta’ total ta ’18-il kultura, skopra mediċina oħra attiva. Is-sustanza l-ġdida tissejjaħ lovastatin. Madankollu, fl-istess ħin, kien maħsub ħafna li l-għoti ta 'dożi għoljin ta' compactin lill-klieb iwassal għall-iżvilupp tal-kanċer u t-tfittxija għal statins ġodda fis-snin 80. ġiet sospiża. Madankollu, sa dak iż-żmien, il-benefiċċji ta 'l-użu ta' statins għall-kura ta 'pazjenti b'iperkolesterolemija familjari kienu diġà apparenti. Wara konsultazzjonijiet numerużi ma 'esperti internazzjonali u l-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga (AID, l-Istati Uniti), Merck bdiet tiżviluppa lovastatin. Studji estensivi matul l-għexieren ta ’snin li ġejjin ma wrewx l-effett karċinoġeniku ta’ lovastatin u l-ġenerazzjoni l-ġdida ta ’mediċini li dehru warajha.
Fig. 1. L-istatini huma inibituri tan-NM G-CoA reductase. Tqabbil tal-istruttura ta 'mevalonate u erba' prodotti farmaċewtiċi (statini) li jinibixxu l-azzjoni ta 'NM G -CoA reductase.
Statins jinibixxi l-azzjoni ta 'HMG - CoA - reductase, jimita l-istruttura ta' mevalonate, u b'hekk jimblokka s-sinteżi tal-kolesterol. F'pazjenti b'iperkolesterolemija kkawżata minn difett f'kopja waħda tal-ġene tar-riċettur LDL, meta tieħu lovastatin, il-livelli tal-kolesterol jitnaqqsu bi 30%. Il-mediċina hija saħansitra iktar effettiva flimkien ma 'reżini speċjali li jorbtu l-aċidi tal-bili u jipprevjenu l-assorbiment invers tagħhom mill-imsaren.
Bħalissa, l-istatins huma l-iktar spiss użati biex inaqqsu l-kolesterol fil-plażma tad-demm. Meta tieħu kwalunkwe medikazzjoni, tqum il-mistoqsija dwar l-effetti sekondarji mhux mixtieqa tagħhom. Madankollu, fil-każ ta 'statins, ħafna effetti sekondarji, għall-kuntrarju, huma pożittivi. Dawn il-mediċini jistgħu jistimulaw il-fluss tad-demm, jiffissaw plakki aterosklerożi diġà eżistenti (sabiex ma jinqatgħux mill-ħitan tal-vini u ma jinterferixxux mal-fluss tad-demm), jinibixxu l-aggregazzjoni tal-plejtlits, u wkoll idgħajfu l-proċessi infjammatorji fil-ħitan tal-vini. F'pazjenti li jieħdu statins għall-ewwel darba, dawn l-effetti huma manifesti anki qabel ma l-livelli ta 'kolesterol jibdew jonqsu, u huma possibbilment assoċjati ma' inibizzjoni ta 'sinteżi ta' isoprenoid. M’għandniex xi ngħidu, mhux kull effett sekondarju ta ’statins huwa ta’ benefiċċju. F’xi pazjenti (ġeneralment fost dawk li jieħdu statins flimkien ma ’mediċini oħra li jbaxxu l-kolesterol), jista’ jkun hemm uġigħ fil-muskoli u dgħjufija fil-muskoli, u xi kultant f’forma pjuttost qawwija. Effetti sekondarji pjuttost numerużi oħra huma wkoll irreġistrati, li, fortunatament, rarament iseħħu. Fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti, it-teħid ta 'statins jista' jinibixxi l-iżvilupp ta 'mard kardjovaskulari. Bħal kull medikazzjoni oħra, l-istatins għandhom jintużaw biss kif irrakkomandat mit-tabib tiegħek.
B'absenza ereditarja ta 'kolesterol HDL, il-livelli ta' kolesterol huma baxxi ħafna, bil-marda ta 'Tanger, il-kolesterol huwa prattikament mhux determinat. Iż-żewġ disturbi ġenetiċi jirriżultaw minn mutazzjonijiet fil-proteina ABC1. Il-frazzjoni tal-kolesterol bla HDL ma tistax taqbad il-kolesterol minn ċelloli li għandhom defiċjenza ABC1, u ċ-ċelloli mdgħajfa tal-kolesterol jitneħħew malajr mid-demm u jinqerdu. Kemm l-assenza ereditarja tal-HDL u l-marda ta 'Tanger huma rari ħafna (inqas minn 100 familja bil-marda ta' Tanger huma magħrufa mad-dinja kollha), iżda dan il-mard juri r-rwol tal-proteina ABC1 fir-regolazzjoni tal-livelli tal-plażma HDL. Peress li livelli baxxi ta 'HDL fil-plażma jikkorrelataw ma' rata għolja ta 'ħsara fl-arterja koronarja, il-proteina ABC1 tista' tkun mira utli għal mediċini maħsuba biex jirregolaw il-livelli ta 'HDL. ■
L-ormoni sterojdi huma ffurmati billi tinqasam il-katina tal-ġenb tal-kolesterol u l-ossidazzjoni tiegħu.
Persuna tirċievi l-ormoni sterojdi kollha tagħha mill-kolesterol (Fig. 21-45). Żewġ klassijiet ta 'ormoni sterojdi huma sintetizzati fil-kortiċi adrenali: minerali kortojdi,li jirregolaw l-assorbiment ta 'joni inorganiċi (Na +, C l - u HC O 3 -) fil-kliewi u glukokortikojdi, li jgħinu biex jirregolaw il-glukoneġenesi u jnaqqsu r-rispons infjammatorju. L-ormoni tas-sess huma prodotti fiċ-ċelloli riproduttivi ta 'l-irġiel u tan-nisa u fil-plaċenta. Fost dawn proġesteron li jirregola ċ-ċiklu riproduttiv tan-nisa, androġeni (eż. testosterone) u estroġeni (estradiol), li jaffettwaw l-iżvilupp ta 'karatteristiċi sesswali sekondarji fl-irġiel u fin-nisa, rispettivament. L-ormoni sterojdi għandhom effett f'konċentrazzjonijiet baxxi ħafna u għalhekk huma sintetizzati fi kwantitajiet relattivament żgħar. Meta mqabbel mal-imluħa tal-bili, huwa kkunsmat relattivament ftit kolesterol għall-produzzjoni ta 'ormoni sterojdi.
Fig. 21-45. Xi ormoni sterojdi huma ffurmati mill-kolesterol. L-istrutturi ta 'wħud minn dawn il-komposti huma murija fil-Fig. 10-19, v. 1.
Is-sinteżi ta 'l-ormoni sterojdi teħtieġ it-tneħħija ta' bosta jew kollha ta 'l-atomi tal-karbonju fil- "katina tal-ġenb" taċ-ċirku D-C tal-kolesterol C-17. It-tneħħija tal-katina sekondarja sseħħ fil-mitokondrija ta 'tessuti sterojdiġeniċi. Il-proċess ta 'tneħħija jikkonsisti f'idrossilazzjoni ta' żewġ atomi tal-karbonju li jmissu mal-katina tal-ġenb (C-20 u C-22), u mbagħad il-qsim tal-konnessjoni bejniethom (Fig. 21-46). Il-formazzjoni ta 'diversi ormoni tinkludi wkoll l-introduzzjoni ta' atomi ta 'ossiġnu. Ir-reazzjonijiet kollha ta 'idrossilazzjoni u ossidazzjoni waqt il-bijosintesi sterojdi huma katalizzati minn ossidasi b'funzjoni mħallta (add. 21-1) li jużaw NА D PH, O 2 u ċitokromu mitokondrijali P-450.
Fig. 21-46. Qsim tal-katina tal-ġenb fis-sintesi ta 'ormoni sterojdi. F’din is-sistema ta ’ossidasi b’funzjoni mħallta li tossina atomi tal-karbonju li jmissu magħhom, iċ-ċitokromu P-450 jaġixxi bħala trasportatur tal-elettroni. Huma involuti wkoll fil-proċess li jittrasportaw l-elettroni, l-adrenodoxin u l-adrenodoxin reductase. Din is-sistema ta 'qsim tal-katina tal-ġenb instabet fil-mitokondrija tal-kortiċi adrenali, fejn issir produzzjoni attiva ta' sterojdi. Pregnenolone huwa prekursur għall-ormoni sterojdi l-oħra kollha (Fig. 21-45).
L-intermedji tal-bijosintesi tal-kolesterol huma involuti f'ħafna mogħdijiet metaboliċi oħra.
Minbarra r-rwol tiegħu bħala sustanza intermedja tal-bijosintesi tal-kolesterol, isopentenil pyrophosphate jservi bħala prekursur attivat fis-sintesi ta 'numru kbir ta' bijomolekuli li jwettqu diversi funzjonijiet bijoloġiċi (Fig. 21-47). Dawn jinkludu vitamini A, E u K, pigmenti tal-pjanti bħall-karotên u l-katina tal-phytol klorofilla, gomma naturali, ħafna żjut essenzjali (pereżempju, il-bażi fragranti ta 'żejt tal-lumi, ewkaliptu, musk), ormon tal-ġild li jirregola metamorfosi, dolikoli, li iservu bħala trasportaturi li jinħallu fil-lipidi fis-sinteżi kumplessa ta 'polysaccharides, ubiquinone u plastoquinone - trasportaturi ta' elettroni fil-mitokondrija u kloroplasti. Dawn il-molekuli kollha huma isoprenoids fl-istruttura. Aktar minn 20,000 isoprenoids differenti nstabu fin-natura, u mijiet ta 'oħrajn ġodda huma rrappurtati kull sena.
Fig. 21-47. L-istampa ġenerali tal-bijosintesi ta 'isoprenoids. L-istrutturi tal-biċċa l-kbira tal-prodotti finali ppreżentati hawn huma mogħtija f'kap. 10 (v. 1)
Il-prenilazzjoni (twaħħil kovalenti ta 'isoprenoid, ara Fig. 27-35) huwa mekkaniżmu komuni li bih il-proteini jankraw fuq il-wiċċ ta' ġewwa tal-membrani taċ-ċelloli mammiferi (ara Fig. 11-14). F'xi proteini, il-lipidu marbut huwa rrappreżentat minn grupp ta '15-karbonju farnesil, f'oħrajn huwa grupp ta' 20-karbonju geranyl geranyl. Dawn iż-żewġ tipi ta 'lipidi jwaħħlu enzimi differenti. Huwa possibbli li r-reazzjonijiet ta ’prenilazzjoni jmexxu proteini lejn membrani differenti skont liema lipidu huwa mwaħħal. Il-prolinazzjoni tal-proteina hija rwol importanti ieħor għad-derivattivi tal-isoprene - parteċipanti tal-mogħdija metabolika tal-kolesterol.
Sommarju tat-Taqsima 21.4 Bijosintesi tal-Kolesterol, Sterojdi, u Isoprenoids
■ Il-kolesterol huwa ffurmat minn acetyl-CoA f'sekwenza ta 'reazzjoni kumplessa permezz ta' sustanzi intermedji bħal β-hydroxy-β-metylglutaryl-CoA, mevalonate, żewġ isoprene attivat dimethylallyl pyrophosphate u isopentenyl pyrophosphate. Il-kondensazzjoni ta 'unitajiet ta' isoprene tagħti squalene mhux ċikliku, li ċikliżża biex tifforma sistema ta 'ċirku kondensat u katina tal-ġenb sterojdi.
■ Is-sintesi tal-kolesterol hija taħt kontroll ormonali u, barra minn hekk, hija inibita miż-żieda tal-konċentrazzjonijiet tal-kolesterol intraċellulari, li sseħħ permezz ta 'modifika kovalenti u regolazzjoni tat-traskrizzjoni.
■ Il-kolesterol u l-esteri tal-kolesterol jinġarru mid-demm bħala lipoproteini fil-plażma. Il-frazzjoni VLDL tittrasferixxi l-kolesterol, l-esteri tal-kolesterol u t-triaċilgliċeroli mill-fwied għal tessuti oħra, fejn it-triaċilgliċeroli huma maqlugħin minn lipoprotein lipase u VLDL huwa konvertit għal LDL. Il-frazzjoni LDL arrikkita fil-kolesterol u l-esteri tal-kolesterol hija indirettament maqbuda mir-riċetturi permezz ta 'endokitosi, filwaqt li l-apolipoproteina B-100 fl-LDL hija rikonoxxuta mir-riċetturi tal-membrana fil-plażma. HDL ineħħi l-kolesterol mid-demm, billi jittrasferih għall-fwied. Kondizzjonijiet nutrittivi jew difetti ġenetiċi fil-metaboliżmu tal-kolesterol jistgħu jwasslu għal aterosklerożi u infart mijokardijaku.
■ Ormoni sterojdi (glukokortikojdi, mineralokortikojdi u ormoni tas-sess) huma ffurmati mill-kolesterol billi jibdlu l-katina tal-ġenb u jintroduċu l-atomi tal-ossiġenu fis-sistema sterojdi taċ-ċrieki. Ħafna komposti oħra ta 'isoprenoid huma prodotti minn mevalonate bil-kondensazzjoni ta' isopentenyl pyrophosphate u dimethylallyl pyrophosphate flimkien mal-kolesterol.
■ Il-prenilazzjoni ta 'ċerti proteini tidderieġihom lejn siti li jorbtu mal-membrani taċ-ċelluli u hija importanti għall-attività bijoloġika tagħhom.
Mistoqsija 48. Ir-regolamentazzjoni tal-metaboliżmu ta 'aċidi grassi għoljin (ossidazzjoni β u bijosintesi). Sintesi ta 'malonyl CoA. Acetyl CoA carboxylase, ir-regolamentazzjoni tal-attività tiegħu. Trasport ta 'acyl Co-a minn ġol-membrana ta' mitokondrija.
Prinċipali
l-ammont ta 'fenilalanina jiġi kkunsmat
b'żewġ modi:
jixgħel
fl-iskojjattli,
dawriet
fit-tirosina.
Induru
fenilalanina primarjament għat-tirosina
meħtieġ biex jitneħħa l-eċċess
fenilalanin, minħabba konċentrazzjonijiet għoljin
Tossiku tiegħu għaċ-ċelloli. Edukazzjoni
tirosina ma jimpurtax
minħabba n-nuqqas ta 'dan l-aċidu amminiku
fiċ-ċelloli prattikament ma jseħħx.
Prinċipali
jibda l-metaboliżmu tal-fenilalanina
bl-idrossilazzjoni tiegħu (Fig. 9-29), fi
li tirriżulta fi tirosina.
Din ir-reazzjoni hija katalizzata minn speċifiku
monooxy-nase - phenylalanine hydra (zsilase,
li jservi ta ’coferment
tetrahydrobiopterin (N4BP).
L-attività tal-enżimi tiddependi wkoll minnha
il-preżenza ta 'Fe2.
Fi
il-fwied huwa primarjament mobilizzazzjoni mgħaġġla
gliċogenu (ara sezzjoni 7). Madankollu l-istokks
glukoġenu fil-fwied jiġi mdgħajjef
18-24 siegħa ta ’sawm. Sors prinċipali
glukożju hekk kif jispiċċaw il-ħażniet
glukoġen isir glukoneġenesi,
li jibda jgħaġġel permezz
Fig.
11-29. Bidliet metaboliċi kbar
l-enerġija meta tinbidel assorbenti
stat wara assorbenti. CT
- korpi ketoni, FA - aċidi grassi.
4-6 h
wara l-aħħar ikla. Substrati
il-gliċerol jintuża għas-sinteżi tal-glukożju,
aċidi amminiċi u lactate. Fl-għoli
Rata ta 'sinteżi ta' konċentrazzjoni ta 'glukonagon
aċidi grassi mnaqqsa minħabba
fosforilazzjoni u inattivazzjoni
acetyl CoA carboxylase u rata
l-ossidazzjoni p tiżdied. Madankollu,
żieda fil-provvista tax-xaħam għall-fwied
aċidi li jinġarru
mill-imħażen tax-xaħam. Aċetil-CoA ffurmat
fl-ossidazzjoni tal-aċidi grassi, jintuża
fil-fwied għas-sintesi ta ’korpi ketoni.
Fi
tessut xaħmi b'konċentrazzjoni dejjem tiżdied
rata ta ’sinteżi mnaqqsa tal-glukonagon
TAG u lipolisi hija stimulata. Stimulazzjoni
lipolisi - riżultat ta 'attivazzjoni
TAG lipase sensittiva għall-ormoni
adipocytes taħt l-influwenza ta 'glucagon.
L-Aċidi grassi jsiru Importanti
sorsi ta 'enerġija fil-fwied, fil-muskoli u
Tessut xaħmi.
Allura
għalhekk, fil-perjodu ta 'wara l-assorbiment
Il-konċentrazzjoni tal-glukosju fid-demm tinżamm
fil-livell ta ’80 sa 100 mg / dl, u fil-livell ta’ xaħam
aċidi u korpi ketoni tiżdied.
Zokkor
id-dijabete hija marda li sseħħ
minħabba assolut jew relattiv
defiċjenza ta 'insulina.
A.
Il-forom kliniċi ewlenin taz-zokkor
dijabete
Skond
Organizzazzjoni Dinjija
kura tas-saħħa tad-dijabete
klassifikati skont id-differenzi
Fatturi ġenetiċi u kliniċi
żewġ forom ewlenin: id-dijabete
Tip I - dipendenti mill-insulina (IDDM), u dijabete
Tip II - mhux indipendenti mill-insulina (NIDDM).
Ir-Regolament
sinteżi ta 'zhk
sintesi ta 'lcd - acetyl CoA carboxylase.
Din l-enzima hija rregolata minn bosta
modi.
Attivazzjoni / Dissoċjazzjoni
Kumplessi tas-subunitajiet ta 'l-enzimi Fi
Forma inattiva ta ’acetyl CoA carboxylase
jirrappreżenta kumplessi separati,
kull waħda minnhom tikkonsisti f'4 subunitajiet.
L-attivatur ta 'l-enzima huwa ċitrat. Jistimula
kombinazzjoni ta 'kumplessi, bħala riżultat
fejn l-attività tal-enzimi tiżdied
. Inibitur-palmitoyl-CoA. Huwa jitlob
Dissoċjazzjoni kumplessa u tnaqqis
attività tal-enzimi
Fosforilazzjoni / Deposforilazzjoni
acetyl CoA carboxylase. Fi
stat ta 'wara assorbiment jew ġewwa
xogħol fiżiku gluklonizzat
adrenalina permezz ta 'adenylate cyclase
is-sistema hija attivata mill-prokinase A u
tistimula fosforilazzjoni tas-subunità
acetyl CoA carboxylase. Fosforilat
l-enzima hija inattiva u s-sinteżi ta 'xaħmi
l-aċidi jieqaf.
Assorbenti
il-perjodu ta 'l-insulina tattiva l-fosfatase,
u l-aċetil-CoA-karbossase jidħol
stat defosforilat Imbagħad
taħt l-influwenza ta 'ċitrat iseħħ
polimerizzazzjoni tal-protomeri ta 'l-enżima, u
hu jsir attiv. Minbarra l-attivazzjoni
enzima, iwettaq ċitrat ieħor
tiffunzjona fis-sintesi tal-LCD. Assorbenti
perjodu fil-mitokondrija taċ-ċelloli tal-fwied
jakkumula ċ-ċitrat, li fih
ir-residwu tal-aċil huwa ttrasportat lejn
ċitosol.
Ir-Regolament
β-rati ta ’ossidazzjoni.
Rotta metabolika ta 'l-ossidazzjoni,,
marbut sew mal-ħidma tas-CPE u ġenerali
modi ta 'kataboliżmu. Għalhekk il-veloċità tiegħu
regolat mill-ħtieġa taċ-ċellula
l-enerġija i.e. skond il-proporzjonijiet ta 'ATP / ADP u NADH / NAD, kif ukoll ir-rata ta' reazzjoni ta 'CPE u
triq komuni ta 'kataboliżmu. Veloċità
L-ossidazzjoni β fit-tessuti tiddependi fuq id-disponibbiltà
substrat, i.e.
fuq l-ammont ta 'xaħmi
aċidi li jidħlu fil-mitokondrija.
Konċentrazzjoni ta 'l - Aċidu Xaħmi
fid-demm jogħla malli jiġi attivat
lipolisi fit-tessut xaħmi waqt is-sawm
taħt l-influwenza tal-glukagon u matul il-fiżika
taħdem taħt l-influwenza ta 'adrenalina. F’dawn
Aċidi grassi jsiru
sors predominanti ta 'enerġija
għal muskoli u fwied, bħala riżultat ta '
L-ossidazzjonijiet β huma ffurmati minn NADH u acetyl-CoA li jinibixxu
Kumpless ta 'pyruvate dehydrogenase.
Trasformazzjoni ta 'formazzjoni ta' piruvat
mill-glukosju għal aċetil-CoA inaqqas ir-ritmu.
Il-metaboliti intermedji jakkumulaw
glikoliżi u, partikolarment, glukosju-6-fosfat.
Glukosju-6-fosfat jinibixxi l-eżokinase
u għalhekk jiskoraġġixxi
l-użu tal-glukosju fil-proċess
glikoliżi. Għalhekk, il-predominanti
l-użu ta 'lcd bħala sors ewlieni
enerġija fit-tessut tal-muskolu u fil-fwied
jiffranka l-glukożju għat-tessut tan-nervituri u
Ċelloli ħomor tad-demm.
Oxid-rata ta 'ossidazzjoni wkoll
tiddependi fuq l-attività ta 'l-enżimi
karnitina acyltransferases I.
Fil-fwied, din l-enzima hija inibita.
malonyl CoA, sustanza ffurmata
bil-bijosintesi ta 'lcd. Fil-perjodu ta 'assorbiment
glikoliżi huwa attivat fil-fwied u
il-formazzjoni ta 'aċetil-CoA tiżdied
mill-piruvat. L-ewwel reazzjoni ta 'sinteżi
Konverżjoni lcd ta 'aċetil-CoA għal malonil-CoA.
Malonyl-CoA jinibixxi l-ossidazzjoni β ta 'lcd,
li jistgħu jintużaw għas-sinteżi
xaħam.
Edukazzjoni
malonyl-CoA minn acetyl-CoA-regolamentari
reazzjoni fil-bijosintesi lcd. L-ewwel reazzjoni
konverżjoni lcd ta 'aċetil-CoA għal
malonyl CoA. Enzima katalitika
din ir-reazzjoni (acetyl Coa carboxylase),
jappartjenu għall-klassi ta 'ligases. Huwa fih
bijotina marbuta b'mod kovalenti. Fl-ewwel
fażijiet ta ’reazzjoni kovalenti
jeħel mal-bijotina minħabba l-enerġija
ATP, fl-istadju 2 trasferit minn COO
fuq aċetil-CoA biex tifforma malonil-CoA.
Attività ta 'l-Enżima ta' Acetyl CoA Carboxylase
jiddetermina l-veloċità ta 'kull sussegwenti
Reazzjonijiet ta 'sinteżi lc
citrate jattiva enzima fiċ-ċitosol
acetyl CoA carboxylase. Malonyl CoA
min-naħa tiegħu jinibixxi t-trasferiment ta 'l-ogħla
aċidi mxaħħma miċ-ċitosol sal-matriċi
Attività li tinibixxi l-mitokondrija
Aċetil estern CoA: karnitina aċiltransferażi,
b'hekk itfi l-ossidazzjoni ta 'l-ogħla
Aċidi grassi.
Acetyl-CoA Oxaloacetate →
HS-CoA Citrate
HSCOA ATP Citrate → Acetyl-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Aċetil-CoA
fiċ-ċitoplasma jservi bħala s-sottostrat inizjali
fl għas - sintesi ta 'lcd, u oxaloacetate
iċ-ċitosol jgħaddi minn trasformazzjonijiet f'dawn
ir-riżultat ta 'liema jiġi ffurmat il-piruvat.
Bijosintesi tal-Kolesterol
Il-bijosintesi tal-kolesterol isseħħ fir-retikolu endoplasmiku. Is-sors tal-atomi kollha tal-karbonju fil-molekula huwa l-aċetil-SCoA, li jiġi hawn mill-mitokondrija bħala parti miċ-ċitrat, bħal fis-sintesi tal-aċidi grassi. Il-bijosintesi tal-kolesterol tikkonsma 18-il molekula ATP u 13 molekuli NADPH.
Il-formazzjoni tal-kolesterol isseħħ f'aktar minn 30 reazzjoni, li jistgħu jinġabru f'bosta stadji.
1. Sintesi ta 'l-aċidu mevaloniku.
L-ewwel żewġ reazzjonijiet ta 'sinteżi jikkoinċidu mar-reazzjonijiet ta' ketoġenesi, iżda wara s-sintesi ta '3-hydroxy-3-methylglutaryl-ScoA, l-enzima tidħol hydroxymethyl-glutaryl-ScoA reductase (HMG-SCOA reductase), li jifforma aċidu mevaloniku.
 |
